為何成癮后膽子變大、不怕危險？北京大學孫琳琳團隊揭示基質失衡致成癮機制

生活里都有這樣的體會：如果長期沉迷于某種東西：煙酒、游戲、刷短視頻、甚至藥物，可能會變得越來越麻木。即便明明知道有風險、有危害，卻還是控制不住沖動，對危險、后果和壓力變得遲鈍，只想著繼續追求快感和刺激。這種 “越上癮越麻木、越麻木越上癮”僅僅是是心理問題嗎？或者說是大腦結構悄悄發生改變了呢。

2026年4月6日，北京大學神經科學研究所孫琳琳團隊在《Translational Psychiatry》發表題為：“ECM remodeling in the mPFC exacerbates cocaineinduced hyperactivity and impairs threat vigilance”的研究工作。

核心聚焦：本研究通過慢性可卡因小鼠模型，結合三維動作捕捉與無監督行為聚類分析發現：可卡因會造成小鼠前邊緣皮層細胞外基質重塑，進而導致運動亢進、危險感知下降，只有敲低Lox基因可部分挽救該表型。也就是說，成癮相關的基質干預必須更具靶向性。

慢性可卡因暴露后果如何

作者首先對小鼠進行了7天慢性可卡因處理，然后通過三維動作捕捉系統記錄20分鐘自發行為。該系統可精準追蹤小鼠16個身體關鍵位點，因此可以實現對行為的全面量化分析。

主成分分析顯示，在運動學和運動特征空間中，可卡因處理組與生理鹽水處理組呈現出截然不同的聚類分布。可卡因給藥顯著增加了幀間距離并提高了所有身體區域的運動速度。這些效應在治療的第4天最為明顯，這在運動學特征圖中清晰可見。可卡因暴露還誘導了特征性的姿勢改變，增加了平均身體角度和體長，而身體高度保持不變，這表明小鼠表現出了趨向于僵直、過度伸展的姿勢轉變。

可卡因如何改變大腦結構

為了研究可卡因對ECM的影響，作者給長期接觸可卡因的小鼠，對其大腦前額葉皮層做了WFA染色（WFA能標記ECM和周圍神經網PNN）。

結果發現：可卡因會讓前額葉皮層里，彌散在間質中的ECM信號變強，但PNN的數量沒變化；這種增強在大腦深層（第5層）最明顯，淺層（2/3層）雖有峰值但變化不大。另外，PNN主要包裹在PV+神經元周圍（這類神經元多在2/3層和5層），可卡因沒增加PV+神經元的總數，卻讓被PNN包裹的PV+神經元比例變高，且高強度PNN變多、中等強度的變少（PNN強度代表基質密度）。

簡單說，長期接觸可卡因會讓大腦前額葉的ECM發生重組：間質里的相關物質變多、包裹特定神經元的PNN變密，且這種變化在大腦不同深層有差異，尤其針對抑制性神經元周圍的ECM。

修復成癮大腦，關鍵找到這個基因

為探究細胞外基質相關基因是否導致chABC加重可卡因相關行為異常，研究者在PrL注射chABC并給予可卡因后，分別用siRNA敲低Lox和Spp1基因。qPCR證實兩種基因均被有效沉默。

結果顯示：敲低Lox或Spp1均無法改善chABC加劇的運動亢進與整體姿勢異常；但只有敲低Lox能明顯改善小鼠對環境危險的感知缺陷，增加威脅評估行為，減少嗅探，而Spp1無此作用。

這說明：Lox基因特異性參與調控chABC惡化的威脅感知障礙，且調控危險警覺的分子通路與控制運動的通路相互獨立。

研究意義

本研究發現：長期可卡因會破壞大腦前額葉細胞外基質穩態，降解基質不僅無效，反而加重成癮相關行為異常，其背后關鍵是LOX的代償性升高。敲低LOX可特異性挽救危險感知缺陷，為成癮治療提供了更精準的新靶點。

https://doi.org/10.1038/s41398-026-04014-5

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