Nat Commun：為什么有人易胖？華西醫院何金汗/莫莉團隊揭示大腦調控體重的新機制

為什么有人喝口水都長肉，有人怎么吃都不胖？很多時候問題不在腸胃，而在大腦管不住食欲和消耗。管不住嘴、懶得動、代謝越來越慢，高熱量飲食加上久坐不動，體重一路飆升，血糖也跟著亂掉，根源就是大腦對能量的調度系統失靈了。

我們的下丘腦就像身體的體重控制中心，里面的POMC神經元相當于減脂開關：負責讓我們少吃、多燒熱量。一旦這個開關出問題，食欲剎不住、耗能上不去，肥胖和各種代謝問題就會找上門。

2026年4月13日，四川大學華西醫院藥學研究所何金汗、老年醫學中心莫莉在《Nature communications》發表題為：“TOX3 in hypothalamic POMC-lineage cells regulates energy balance via the PTEN-AKT signaling axis”的研究工作。

本研究證實，TOX3是下丘腦POMC神經元的關鍵代謝調控因子。敲除TOX3會加重肥胖與代謝紊亂，過表達則可改善代謝；其通過促進PTEN降解、激活AKT通路增強POMC神經元功能，進而激活棕色脂肪產熱耗能。該作用具有POMC神經元特異性，為代謝疾病提供了新治療靶點。

少了TOX3，小鼠更易胖、代謝差

作者先評估了TOX3在哪表達：公共數據庫和 PCR 都顯示，它在大腦尤其是下丘腦里含量最高，遠高于其他器官和腦區。用原位雜交和免疫熒光標記發現，TOX3只集中在神經元，幾乎不在星形膠質細胞、小膠質細胞里表達，單細胞測序結果也證實了這一點。

進一步發現：和正常飲食小鼠相比，高脂飲食胖小鼠的下丘腦 TOX3 明顯變少。

于是作者給吃高脂飼料的小鼠下丘腦注射病毒，專門降低神經元里的 TOX3。結果這些小鼠：長得更胖，脂肪組織更重、脂肪細胞更大。肝臟脂肪堆積更多，血脂指標更差。糖耐量變差、胰島素敏感性下降，出現明顯代謝問題。

也就是說：下丘腦神經元里的TOX3越少，越容易胖、代謝越差。

POMC細胞過表達 TOX3改善高脂飲食肥胖

作者做了進一步實驗：給小鼠下丘腦POMC譜系細胞增加TOX3的表達（過表達），對照組只注射熒光標記病毒。

結果顯示，TOX3 只在目標細胞（POMC 譜系細胞）中增多，不影響其他細胞和相關家族成員。正常飲食時，兩組小鼠代謝、體重沒差別；喂高脂飼料后，TOX3 過表達的小鼠：體重增加更少，脂肪變多、瘦體重變多；各種脂肪組織變輕，脂肪細胞變小，棕色脂肪脂質積累減少；脂肪組織炎癥減輕，肝臟脂肪堆積減少、血脂改善；糖耐量和胰島素敏感性變好，血清胰島素水平降低。

也就是說：給POMC細胞增加TOX3能改善小鼠因吃高脂食物導致的肥胖和代謝問題。

雄性小鼠中TOX3通過交感神經調控脂肪代謝

簡單來說，脂肪組織的代謝離不開交感神經的調控，那么 POMC譜系細胞里的 TOX3，是不是通過交感神經來調節身體能量平衡的。

作者用高脂飲食喂養兩種小鼠：一種是TOX3功能缺失的（PTKO小鼠），一種是TOX3功能增強的（PTOE小鼠）。

對于 PTKO 小鼠（TOX3不夠）：棕色脂肪里，幫助合成 “調節脂肪代謝的關鍵物質（兒茶酚胺）” 的酶變少了，相關的信號物質（去甲腎上腺素）也減少，調節脂肪分解、產熱的信號通路變弱；天冷時，它們體溫降得更快，脂肪堆積更多，產熱能力也變差。但注射一種能激活相關信號的物質后，這些問題就都改善了。

對于 PTOE 小鼠（TOX3過多）：情況正好相反，棕色脂肪里的關鍵酶、信號物質都變多，產熱相關的信號通路更活躍，體重和脂肪也更少。但如果破壞棕色脂肪里的交感神經，它們體重減少的優勢就沒了；而破壞白色脂肪里的交感神經，卻沒什么影響。

POMC 譜系細胞中的 TOX3，是通過調節棕色脂肪里的相關信號來控制身體能量消耗的。

研究意義

首次明確了此前未被表征的 TOX3，與POMC譜系細胞內能量穩態關鍵代謝信號軸的直接功能關聯；證實TOX3通過調節下丘腦胰島素信號，調控POMC 細胞活性，進而通過交感神經控制脂肪組織代謝；還發現TOX3與PTEN的分子相互作用，揭示了新的代謝調節機制，深化了對TOX3生理功能的認知，為肥胖及相關代謝病治療提供了新靶點和思路。

https://doi.org/10.1038/s41467-026-71575-w

小編的話：

你是否曾羨慕身邊那個“怎么吃都不瘦”的朋友，而自己卻仿佛擁有“易胖體質”？華西醫院科學家何金汗、莫莉團隊發現，這或許不全是腸胃或意志的“鍋”，而是你下丘腦里一群POMC神經元中的“代謝開關”——TOX3蛋白在默默調控。它就像體重的內在調度員，若其功能減弱，身體就容易囤積脂肪；若能增強，則可促進燃脂。

所以，體重管理的難題有時并非你不夠努力，而是大腦的精密系統需要一點科學的理解與支持。這項研究為我們重新認識“易胖”與“易瘦”提供了嶄新的生物學視角。

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