神經肌肉疾病治療新進展：寡核苷酸與偶聯療法展現潛力

日前，2026年肌營養不良協會（Muscular Dystrophy Association，MDA）臨床與科學大會在美國奧蘭多落下帷幕。MDA臨床與科學大會是一項專注于神經肌肉疾病研究與臨床進展的重要國際會議。在今年的大會上，多家生物醫藥公司分享了針對不同神經肌肉疾病創新療法的新進展。

圖片來源：123RF

寡核苷酸療法作為一種靶向RNA的創新治療模式，在治療包括杜氏肌營養不良癥（DMD）在內的多種神經肌肉疾病中已經展現出顯著療效。本文將重點介紹在MDA臨床與科學大會上的部分寡核苷酸療法的進展。

Avidity Biosciences抗體偶聯寡核苷酸療法1年療效積極

諾華（Novartis）公司旗下的Avidity Biosciences公布了抗體偶聯寡核苷酸療法delpacibart zotadirsen（del-zota）在治療DMD患者的1/2期臨床試驗EXPLORE44和開放標簽擴展研究EXPLORE44-OLE中獲得的結果。Del-zota由抗轉鐵蛋白受體1（TfR1）抗體與誘導DMD基因外顯子44跳躍的反義寡核苷酸（ASO）偶聯而成。Del-zota旨在恢復肌營養不良蛋白的表達，在適用于外顯子44跳躍治療的DMD患者體內產生一種較短但具有功能的肌營養不良蛋白。

在EXPLORE44和EXPLORE44-OLE研究中，共納入42名DMD患者，其中可行走患者28例，不可行走患者14例，年齡為7–27歲。所有正在參與研究的受試者累計接受了約1年的del-zota治療。試驗結果顯示，在這1年期間，中位血清肌酸激酶（CK）水平保持在接近正常范圍的上限。在1年時，與自然疾病史數據相比，del-zota治療與關鍵功能指標的改善相關。Del-zota總體顯示出可接受的安全性和耐受性。研究者表示，這些結果支持del-zota有望改善特定DMD患者的生活質量。

Wave Life Sciences寡核苷酸療法48周臨床結果積極，計劃今年遞交新藥申請

Wave Life Sciences公司公布了在研反義寡核苷酸療法WVE-N531在開放標簽2期臨床試驗FORWARD-53中獲得的結果。該研究針對適用于外顯子53跳躍治療的DMD患者。共有11名男孩（年齡5–11歲；其中10名可行走，1名不可行走）最初接受WVE-N531治療。所有11名受試者均已進入研究的延長期，目前每月接受一次WVE-N531給藥。

FORWARD-53研究在患者接受WVE-N531治療48周后顯示出積極結果。WVE-N531在48周內表現出良好的安全性和耐受性；所有與治療相關的不良事件均為輕度至中度，未出現嚴重不良事件或因不良事件導致的停藥。經肌肉含量校正的肌營養不良蛋白表達水平在24至48周期間保持穩定，平均為7.8%。在24至48周期間，88%的患者（7/8）平均肌營養不良蛋白表達水平超過5%。外顯子跳躍水平在48周治療期間保持一致，在24至48周期間平均達到54%。

WVE-N531能夠同時靶向肌纖維和肌肉干細胞，預計可恢復營養不良肌肉中的再生能力。肌肉組織學分析顯示，肌纖維從再生階段向成熟階段轉變，同時肌肉纖維化顯著減少（24至48周期間降低28.6%；p<0.01）。此外，還觀察到肌酸激酶水平下降50%（p<0.001），以及IL-6和MCP-1水平降低。與自然病程數據相比，多項功能評估指標也顯示改善。

Wave公司在近期發布的財報中表示，該公司計劃在今年向美國FDA遞交新藥申請（NDA），尋求WVE-N531的加速批準。

抗體偶聯siRNA療法展現肌肉特異性遞送潛力

Soufflé Therapeutics公司致力于利用其專有發現平臺，實現治療藥物在肌肉組織中的選擇性遞送。在MDA臨床與科學大會上，該公司展示了在研抗體偶聯siRNA療法SFL-0821的臨床前研究結果。SFL-0821是一種由Soufflé專有的肌細胞靶向抗體與一種對人DUX4轉錄本具有高度特異性的siRNA組成。DUX4的異常表達導致面肩肱型肌營養不良癥（FSHD）的發生。通過基因沉默抑制DUX4表達被認為是一種具有前景的治療策略。

在動物模型中，單次靜脈給藥后，SFL-0821在骨骼肌中實現了強效且呈劑量依賴性的DUX4mRNA沉默（>80%），并持續3個月。免疫組織化學分析顯示，細胞核內DUX4蛋白表達顯著降低，這與DUX4調控轉錄本表達下調的結果一致。DUX4表達的降低還與肌肉質量增加及肌肉功能改善相關。這些研究數據支持SFL-0821作為一種創新治療方案的潛力，有望為FSHD患者帶來新的治療選擇，公司計劃于2026年啟動臨床試驗。

今年一月，Soufflé公司與拜耳（Bayer）達成戰略研發合作，共同開發靶向心臟的siRNA療法，治療一種擴張型心肌病。

一體化平臺助力寡核苷酸偶聯藥物開發

在MDA臨床與科學大會上，多款寡核苷酸偶聯藥物的進展顯示出偶聯技術擴展寡核苷酸藥物應用范圍的潛力。盡管偶聯技術為將寡核苷酸遞送到特定細胞或組織，并優化“藥物特征”提供了機會，然而，偶聯化學的復雜性給藥物創新者帶來了重大挑戰。藥明康德在化學業務上的豐富經驗為開發這類新一代療法打下堅實的基礎。

藥明康德旗下專注于寡核苷酸、多肽及相關化學偶聯藥物的WuXi TIDES可以為復雜的寡核苷酸偶聯藥物提供一站式解決方案，支持從藥物發現到開發再到商業化生產。全面的平臺能力包括寡核苷酸、多肽和小分子，涵蓋配體、毒素、連接子、脂質、聚乙二醇（PEG）等。憑借豐富的經驗，WuXi TIDES能夠提供靈活的解決方案，項目周轉時間短，并可為任何規模的序列設計、合成以及分析提供全面的支持。

參考資料：

[1] Del-zota treatment is associated with near normalization of CK levels and improvements in key functional outcomes at 1 year in participants with DMD44. Retrieved March 12, 2026, from https://www.mdaconference.org/abstract-library/del-zota-treatment-is-associated-with-near-normalization-of-ck-levels-and-improvements-in-key-functional-outcomes-at-1-year-in-participants-with-dmd44/

[2] 48-Week Data from the Phase 2 Open-Label FORWARD-53 Study of WVE-N531 in Boys with Duchenne Muscular Dystrophy Amenable to Exon 53 Skipping. Retrieved March 12, 2026, from https://www.mdaconference.org/abstract-library/48-week-data-from-the-phase-2-open-label-forward-53-study-of-wve-n531-in-boys-with-duchenne-muscular-dystrophy-amenable-to-exon-53-skipping/

[3] Targeting DUX4 by Myocyte-Selective siRNA Conjugate to Treat FSHD. Retrieved March 12, 2026, from https://www.mdaconference.org/abstract-library/targeting-dux4-by-myocyte-selective-sirna-conjugate-to-treat-fshd/

[4] Bayer and Soufflé Therapeutics announce strategic collaboration to advance cell-specific heart-targeted siRNA therapy. Retrieved March 12, 2026, from https://www.souffletx.com/news/press-releases/120826/

[5] DYNE-401 demonstrates potential to address Pompe disease with low and infrequent dosing. Retrieved March 12, 2026, from https://www.mdaconference.org/abstract-library/dyne-401-demonstrates-potential-to-address-pompe-disease-with-low-and-infrequent-dosing/

[6] Wave Life Sciences Reports Fourth Quarter and Full Year 2025 Financial Results and Provides Business Update. Retrieved March 12, 2026, from https://ir.wavelifesciences.com/news-releases/news-release-details/wave-life-sciences-reports-fourth-quarter-and-full-year-2025

[7] The 2026 MDA Clinical & Scientific Conference Highlights Breakthroughs in Neuromuscular Research, Innovative Therapies, and Patient Care. Retrieved March 12, 2026, from https://www.mda.org/press-releases/the-2026-mda-clinical-scientific-conference-highlights-breakthroughs-in-neuromuscular-research

免責聲明：本文僅作信息交流之目的，文中觀點不代表藥明康德立場，亦不代表藥明康德支持或反對文中觀點。本文也不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導，請前往正規醫院就診。

版權說明：歡迎個人轉發至朋友圈，謝絕媒體或機構未經授權以任何形式轉載至其他平臺。轉載授權請在「藥明康德」微信公眾號回復“轉載”，獲取轉載須知。