緩解率從6.1%躍至40.6%！全球首個(gè)NRAS黑色素瘤靶向藥III期招募中

當(dāng)免疫治療遇到瓶頸，一個(gè)嶄新的靶向治療方向正在為晚期黑色素瘤患者點(diǎn)亮希望之光。

惡性黑色素瘤被譽(yù)為“皮膚癌之王”，雖然在我國的總體發(fā)病率不及西方白種人群體，但其惡性程度高、進(jìn)展迅猛，嚴(yán)重威脅著患者的生命。中國每年新發(fā)黑色素瘤患者約20000人，中位發(fā)病年齡在50~69歲，近年來發(fā)病率呈現(xiàn)快速上升趨勢，疾病負(fù)擔(dān)逐年加重。不同于歐美國家以預(yù)后相對(duì)較好的皮膚型黑色素瘤為主，中國和亞洲人群的黑色素瘤以惡性程度更高的肢端型（約占50%）和黏膜型（約占20%~30%）為主，這無疑大大增加了臨床治療的復(fù)雜性與嚴(yán)峻性。

在驅(qū)動(dòng)黑色素瘤生長的諸多基因突變中，NRAS基因突變是一塊公認(rèn)的“硬骨頭”。據(jù)統(tǒng)計(jì)，NRAS突變黑色素瘤約占所有黑色素瘤病例的10.4%~12.6%。作為一種侵襲性極強(qiáng)、進(jìn)展迅速且預(yù)后較差的獨(dú)立亞型，NRAS突變的惡性黑色素瘤對(duì)傳統(tǒng)化療的敏感性極低，即便是近年來在腫瘤界大放異彩的免疫療法（抗PD-1/PD-L1抑制劑），在這類突變患者面前也往往力不從心。研究數(shù)據(jù)顯示，亞洲NRAS突變黑色素瘤患者接受抗PD-1治療的客觀緩解率（ORR）僅有6.1%左右?？梢哉f，這類患者的治療一度陷入了“無藥可用”或“療效甚微”的絕境。

面對(duì)這一重大未被滿足的臨床需求，由中國本土創(chuàng)新藥企上?？浦菟幬镅邪l(fā)有限公司自主研發(fā)的一類創(chuàng)新藥——妥拉美替尼（Tunlametinib，HL-085，商品名：科露平?）橫空出世，徹底改寫了NRAS突變黑色素瘤“無靶向藥可用”的歷史。

圖源攝圖網(wǎng)（已授權(quán)）

破冰之旅：全球首個(gè)NRAS突變黑色素瘤靶向藥的誕生

妥拉美替尼是一種高選擇性的絲裂原活化蛋白激酶激酶1和2（MEK1/2）抑制劑。NRAS基因突變會(huì)導(dǎo)致其下游的RAS-RAF-MEK-ERK信號(hào)通路異常持續(xù)激活，從而促使腫瘤細(xì)胞不受控制地增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移。妥拉美替尼能夠精準(zhǔn)結(jié)合MEK1/2靶點(diǎn)，像一把“分子鑷子”一樣緊緊鉗住該信號(hào)通路的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)，從源頭上阻斷癌細(xì)胞生長的“糧草補(bǔ)給”。憑借其卓越的靶點(diǎn)親和力與良好的藥代動(dòng)力學(xué)特征，妥拉美替尼不僅顯著降低了蓄積毒性，更在臨床上展現(xiàn)出了令醫(yī)患雙方都倍感振奮的療效。

2024年3月，國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）通過優(yōu)先審評(píng)審批程序，正式附條件批準(zhǔn)妥拉美替尼上市。這不僅是全球首個(gè)且唯一批準(zhǔn)用于含PD-1/PD-L1治療失敗的NRAS突變晚期黑色素瘤適應(yīng)癥的靶向藥物，更是我國首款擁有全自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的國產(chǎn)MEK抑制劑。從實(shí)驗(yàn)室到獲批，科州制藥團(tuán)隊(duì)的科學(xué)家們“潛伏”了整整15年，終于為NRAS突變患者帶來了久違的曙光。

截圖源自NMPA官網(wǎng)

為了讓更多患者真正用得上、用得起這款創(chuàng)新好藥，2024年11月28日，妥拉美替尼正式納入新版國家醫(yī)保目錄，極大地減輕了患者的治療經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

驚人的療效突破：以數(shù)據(jù)見證“中國智慧”

妥拉美替尼的成功絕非偶然，背后是一系列扎實(shí)的臨床數(shù)據(jù)支撐。其獲批上市基于一項(xiàng)多中心、單臂的關(guān)鍵II期注冊(cè)臨床研究。

該研究結(jié)果堪稱驚艷，成為扭轉(zhuǎn)NRAS突變患者治療困局的關(guān)鍵砝碼：

客觀緩解率（ORR）：34.7%——在納入有效性分析的95例患者中，經(jīng)獨(dú)立影像評(píng)審委員會(huì)確認(rèn)，超過三分之一的受試者出現(xiàn)了腫瘤顯著縮小。隨著隨訪數(shù)據(jù)的持續(xù)更新（截至2023年10月31日），ORR進(jìn)一步攀升至35.8%。

疾病控制率（DCR）：72.6%——意味著超過七成的患者通過該藥成功實(shí)現(xiàn)了腫瘤“剎車”或“回縮”，有效遏制了病情的瘋狂蔓延。

中位無進(jìn)展生存期（mPFS）：4.2個(gè)月——對(duì)于侵襲性極高的NRAS突變黑色素瘤晚期患者而言，這意味著寶貴的無進(jìn)展生存時(shí)光，為后續(xù)治療創(chuàng)造了機(jī)會(huì)窗口。

中位總生存期（mOS）：13.7個(gè)月——為晚期患者爭取到超過一年的生存時(shí)間，這是晚期黑色素瘤治療領(lǐng)域的一個(gè)重大進(jìn)步。

1年總生存率（OS率）：57.2%——超過半數(shù)的患者在治療一年后仍然存活，這在過去幾乎難以想象。

尤其值得關(guān)注的是，對(duì)于既往已接受過免疫治療（抗PD-1/PD-L1）的難治性患者，妥拉美替尼依然展現(xiàn)出了非常強(qiáng)勁的療愈潛力。數(shù)據(jù)顯示，既往接受過免疫治療的患者ORR更是達(dá)到了驚人的39.1%至40.6%。這意味著，即便是免疫治療失敗、幾乎陷入“彈盡糧絕”的群體，仍有近四成患者能夠從這款靶向藥中明顯獲益。

在安全性方面，妥拉美替尼同樣表現(xiàn)出了良好的可控性。最常見的3級(jí)及以上不良事件包括血肌酸激酶升高（多為無癥狀性）、腹瀉及水腫等，整體不良反應(yīng)可管可控，臨床試驗(yàn)中未出現(xiàn)因研究藥物導(dǎo)致的死亡案例。

基于如此優(yōu)異的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，在2023版《中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）黑色素瘤診療指南》中，妥拉美替尼針對(duì)晚期皮膚及肢端黑色素瘤以及黏膜黑色素瘤的NRAS突變患者，其治療證據(jù)等級(jí)均前移至Ⅰ級(jí)推薦。在2024年更新的新版CSCO指南中，該藥繼續(xù)穩(wěn)居I級(jí)推薦之列，成為臨床醫(yī)生的“首選武器”。

經(jīng)典案例：從“生命倒計(jì)時(shí)”到顯著逆轉(zhuǎn)——一位韓國患兒的重生

來自韓國的10歲患兒WU，自出生起便患有大面積的先天性巨痣。隨著年齡增長，這塊巨大的皮膚病變悄然惡變，最終被確診為晚期黑色素瘤。基因檢測顯示他攜帶著兇險(xiǎn)的NRAS Q61H變異。在此后的一段時(shí)間里，WU的病情迅速惡化——體表腫塊飛速增大，并出現(xiàn)了大量胸腔積液，日常生活受到嚴(yán)重影響。

無奈的是，此前嘗試的多種治療方式，包括免疫治療、免疫聯(lián)合方案等，都沒能有效控制腫瘤的瘋狂生長。在近乎絕望的時(shí)刻，WU的媽媽輾轉(zhuǎn)聯(lián)系到了中國北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院。面對(duì)這名經(jīng)歷多線治療失敗、病情危急的小患者，醫(yī)療團(tuán)隊(duì)在謹(jǐn)慎評(píng)估其體重及整體臟器功能后，制定了一套個(gè)體化的救急方案：采用成人一半劑量的妥拉美替尼聯(lián)合免疫治療。

奇跡發(fā)生了。治療僅僅4周之后，WU的臨床狀況便出現(xiàn)了肉眼可見的顯著改善——原本身側(cè)顯著突出的腋下腫塊肉眼可見地逐步縮小，伴隨的巨大不適癥狀迅速緩解，更令人驚喜的是，此前令醫(yī)生頭痛的頑固胸腔積液也隨之煙消云散。后續(xù)的影像學(xué)評(píng)估進(jìn)一步確認(rèn)了疾病的大幅好轉(zhuǎn)，且未發(fā)現(xiàn)任何新發(fā)的轉(zhuǎn)移病灶。整個(gè)治療過程副作用十分輕微且可控，讓這位年幼的全球患者重獲新生，也為家庭重新點(diǎn)亮了希望之光。這個(gè)真實(shí)案例有力地證明，即便在歷經(jīng)化療、免疫治療多重失敗后，妥拉美替尼依然能成為逆轉(zhuǎn)戰(zhàn)局的“王牌武器”。

患者招募——尋找適合的受試者

對(duì)于目前正面臨“無藥可用”或“免疫耐藥”困境的NRAS突變晚期黑色素瘤患者而言，參與這項(xiàng)III期臨床研究，不僅意味著有機(jī)會(huì)免費(fèi)接受全球領(lǐng)先的MEK靶向藥物治療，更意味著一份沉甸甸的生命希望。即便尚未進(jìn)行過基因檢測，只要您符合其他核心條件，研究方也將提供NRAS基因檢測服務(wù)，絕不錯(cuò)漏任何一絲生機(jī)。

部分納入標(biāo)準(zhǔn)：

• 年齡≥18歲，男女不限；
• 經(jīng)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診的、無法通過手術(shù)徹底切除的III期（局部晚期）或IV期（轉(zhuǎn)移性）惡性黑色素瘤患者。
• 基線時(shí)能夠提供NRAS突變陽性的檢測報(bào)告，并提供足夠的腫瘤組織學(xué)標(biāo)本供中心實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行基因復(fù)核檢測。
• 必須曾經(jīng)接受過針對(duì)晚期疾病的免疫治療（如PD-1/PD-L1抑制劑），且治療后明確失?。闯霈F(xiàn)疾病進(jìn)展）或者因無法耐受免疫相關(guān)不良反應(yīng)而停藥。
• 至少有一個(gè)符合RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)的可測量病灶；
• ECOG評(píng)分0~1分；

部分排除標(biāo)準(zhǔn)：

• 存在有癥狀且未經(jīng)治療的腦轉(zhuǎn)移或腦膜轉(zhuǎn)移（無癥狀且病灶穩(wěn)定超過4周，且大小≤1.5cm的患者除外）。
• 近期出現(xiàn)過重度心腦血管意外事件，例如心肌梗死、腦卒中等。
• 患有未受控制的嚴(yán)重高血壓、嚴(yán)重心律失?；螂y以控制的糖尿病等。
• 曾經(jīng)接受過其他MEK抑制劑藥物的治療。

患者需要準(zhǔn)備和提交的資料包括：病理報(bào)告、基因檢測報(bào)告、入院記錄、出院小結(jié)、CT/MRI檢查、血常規(guī)、肝腎功能、凝血功能、傳染病檢查、心電圖報(bào)告等。大家可以聯(lián)系無癌家園醫(yī)學(xué)部（400-626-9916）了解詳情，或者進(jìn)行申請(qǐng)。

未來展望

從“無靶可用”到“精準(zhǔn)破局”，從免疫治療僅6.1%的客觀緩解率到靶向治療后34.7%乃至40.6%的飛躍式提升，妥拉美替尼的誕生不僅凝聚了中國原研創(chuàng)新的智慧，更印證了基礎(chǔ)科研向臨床應(yīng)用轉(zhuǎn)化的巨大價(jià)值。

對(duì)于廣大的NRAS突變晚期黑色素瘤患者而言，每一次科學(xué)的進(jìn)步都可能是一道劃破絕境暗夜的曙光。參與當(dāng)下的III期確證性臨床研究，不僅是為自己的生命尋找更優(yōu)解，也是為未來千千萬萬的患者點(diǎn)亮明燈。醫(yī)學(xué)前進(jìn)的每一步，都離不開每一位受試者與科研人員并肩作戰(zhàn)的勇氣與奉獻(xiàn)。如果您恰好在讀這篇文章，且身邊有親友正在遭遇上述困境，請(qǐng)將這個(gè)信息傳遞給他們——生命的轉(zhuǎn)機(jī)，也許就在于這一次勇敢的嘗試。

本文為無癌家園原創(chuàng)