炎癥性腸病非人靈長類模型研究進(jìn)展

來源：市場資訊

（來源：昭衍JOINN）

炎癥性腸病（Inflammatory Bowel Disease, IBD）是一類慢性、非特異性腸道炎癥性疾病，已從早年的“傳統(tǒng)的西方疾病”逐漸演變?yōu)檎嬲娜蛐越】滴C(jī)。其發(fā)病率逐年攀升，尤其在發(fā)展中國家中增長顯著。炎癥性腸病臨床表現(xiàn)以反復(fù)發(fā)作的腹痛、腹瀉、黏液膿血便為核心，還伴隨體重下降、乏力、發(fā)熱等全身癥狀。該病并非局限于腸道，還會(huì)累及全身多系統(tǒng)，誘發(fā)關(guān)節(jié)腫痛、皮膚損害、眼部炎癥、肝膽損傷，同時(shí)增加營養(yǎng)不良、貧血及腸道癌變風(fēng)險(xiǎn)，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量與長期健康。

炎癥性腸病的發(fā)病機(jī)制極為復(fù)雜，截至目前，在醫(yī)學(xué)上尚未完全明確。現(xiàn)有的研究證實(shí)，炎癥性腸病的發(fā)病是遺傳易感、腸道菌群失衡、環(huán)境刺激與免疫紊亂多因素相互作用的結(jié)果。攜帶易感基因的人群，在飲食、感染等外界因素誘發(fā)下，腸道菌群穩(wěn)態(tài)被打破，免疫系統(tǒng)出現(xiàn)異常活化，錯(cuò)誤攻擊自身腸道黏膜組織，進(jìn)而引發(fā)持續(xù)、反復(fù)發(fā)作的慢性炎癥。

現(xiàn)有臨床已上市治療藥物及作用機(jī)制簡介：仍無

法覆蓋所有臨床需求

目前炎癥性腸病臨床治療藥物已形成梯度化用藥體系，按作用機(jī)制與研發(fā)迭代分為三大類，覆蓋輕中度誘導(dǎo)緩解、重度控制及長期維持治療，各類藥物針對(duì)性阻斷異常免疫炎癥通路，控制病情進(jìn)展。

1

氨基水楊酸類（基礎(chǔ)一線藥物）

代表藥物：美沙拉嗪、柳氮磺吡啶、巴柳氮

作用機(jī)制：核心成分為5-氨基水楊酸（5-ASA），可阻斷腸道內(nèi)前列腺素（Prostaglandin, PG）、白三烯（Leukotriene, LTs）等促炎介質(zhì)生成，抑制局部黏膜炎癥反應(yīng)，同時(shí)保護(hù)受損腸黏膜；美沙拉嗪去掉了柳氮磺吡啶的磺胺基團(tuán)，不良反應(yīng)更少，是輕中度潰瘍性結(jié)腸炎首選，藥物僅在腸道局部起效，全身吸收少。

2

糖皮質(zhì)激素（急性發(fā)作期控制用藥）

代表藥物：潑尼松、潑尼松龍、布地奈德

作用機(jī)制：廣譜強(qiáng)效抑制全身異常免疫活化與炎癥反應(yīng)，快速緩解中重度急性發(fā)作癥狀；布地奈德為局部靶向激素，肝臟首過效應(yīng)極強(qiáng)，全身副作用遠(yuǎn)小于傳統(tǒng)激素，更適合克羅恩病及輕中度潰瘍性結(jié)腸炎，僅用于急性期誘導(dǎo)緩解，不可長期維持治療。

3

免疫抑制劑（激素依賴/難治性患者維持用藥）

代表藥物：硫唑嘌呤、6-巰基嘌呤、甲氨蝶呤

作用機(jī)制：通過抑制T淋巴細(xì)胞活化與增殖、誘導(dǎo)異常免疫細(xì)胞凋亡，下調(diào)過度激活的免疫系統(tǒng)，減少激素用量并維持病情緩解；起效較慢，需1-3個(gè)月，適合激素治療效果不佳、病情反復(fù)的患者，長期使用需監(jiān)測血常規(guī)與肝腎功能。

4

生物制劑（中重度靶向治療核心藥物）

代表藥物：英夫利昔單抗、阿達(dá)木單抗、維得利珠單抗、烏司奴單抗

作用機(jī)制：單克隆抗體類靶向藥物，精準(zhǔn)阻斷關(guān)鍵炎癥通路：抗TNF-α制劑（英夫利昔、阿達(dá)木）直接中和腫瘤壞死因子α（TNF-α），抑制腸道炎癥；維得利珠單抗阻斷腸道免疫細(xì)胞黏附聚集，實(shí)現(xiàn)腸道選擇性抗炎；烏司奴單抗靶向IL-12/23通路，抑制下游炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，適用于傳統(tǒng)藥物無效的中重度患者。

5

小分子靶向藥（新型口服靶向藥物）

代表藥物：烏帕替尼、托法替尼、奧扎尼莫德

作用機(jī)制：口服小分子藥物，穿透性強(qiáng)、使用便捷：JAK抑制劑（烏帕替尼、托法替尼）阻斷JAK-STAT炎癥信號(hào)通路，抑制多種促炎因子釋放；S1P受體調(diào)節(jié)劑（奧扎尼莫德）阻止異常淋巴細(xì)胞進(jìn)入腸道，減少黏膜炎癥損傷，適用于中重度潰瘍性結(jié)腸炎與克羅恩病。

非人靈長類IBD模型：最具臨床轉(zhuǎn)化價(jià)值的模型

相較于大小鼠等傳統(tǒng)動(dòng)物模型，非人靈長類IBD模型更貼近人類疾病，優(yōu)勢(shì)突出。

首先，腸道解剖結(jié)構(gòu)與生理功能高度同源，靈長類腸道黏膜形態(tài)、腸壁分層、腸道菌群組成與人類近乎一致，能精準(zhǔn)模擬人類IBD的腸道微環(huán)境，而大小鼠腸道結(jié)構(gòu)、菌群譜與人差異顯著，無法還原真實(shí)病理場景。

其次，免疫體系高度匹配，靈長類免疫細(xì)胞亞群、炎癥因子表達(dá)及免疫調(diào)控通路與人類一致，可真實(shí)重現(xiàn)IBD異常免疫攻擊腸黏膜的核心機(jī)制，避免嚙齒類動(dòng)物免疫差異導(dǎo)致的研究偏差。同時(shí)，其病理進(jìn)程更接近人類，能模擬慢性復(fù)發(fā)性炎癥、腸黏膜損傷及腸外并發(fā)癥，且藥物代謝、藥效反應(yīng)與人類高度契合，可大幅提升IBD新藥研發(fā)的臨床轉(zhuǎn)化成功率，彌補(bǔ)傳統(tǒng)模型預(yù)測性差的短板。

昭衍藥理藥效模型—非人靈長類急性炎癥性腸病

1

造模

通過口服灌胃含有不同濃度DSS的飲用水，低劑量組每日2次灌胃1%DSS飲用水，高劑量組每日1次灌胃2.5%DSS飲用水，每次灌胃容積50 mL。適用于短期藥效驗(yàn)證、急性損傷機(jī)制研究。

2

體重指標(biāo)

動(dòng)物造模后體重從D5開始急劇下降

3

DAI評(píng)分指標(biāo)

動(dòng)物造模后DAI評(píng)分上升

4

病理指標(biāo)

動(dòng)物結(jié)腸段可見潰瘍性結(jié)腸炎，腸粘膜大量炎細(xì)胞浸潤，腸上皮細(xì)胞壞死脫落，腸腔內(nèi)可見出血，腸腺可見變性/再生，提示造模成功

炎癥性腸病的診療與防控已成為全球性公共衛(wèi)生重點(diǎn)，而非人靈長類炎癥性腸病模型憑借其與人類腸道生理、免疫體系及疾病病理進(jìn)程的高度同源性優(yōu)勢(shì)，正在重塑炎癥性腸病發(fā)病機(jī)制研究與新藥研發(fā)的格局。從疾病核心病理機(jī)制的深度解析到新型治療藥物的臨床轉(zhuǎn)化驗(yàn)證，這一 “黃金標(biāo)準(zhǔn)”模型正為攻克炎癥性腸病這一全球性健康危機(jī)提供強(qiáng)大支撐，未來有望推動(dòng)更多高效、安全的炎癥性腸病治療方案落地。

昭衍新藥（股份代碼：603127.SH / 6127.HK）成立于 1995 年，是中國最早從事藥物非臨床評(píng)價(jià)的企業(yè)化機(jī)構(gòu)。公司在北京、蘇州、廣州及美國加州、波士頓等地建有符合國際標(biāo)準(zhǔn)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)設(shè)施與配套實(shí)驗(yàn)室，總面積逾20萬平方米，是國內(nèi)規(guī)模最大、服務(wù)能力最完整的非臨床CRO企業(yè)。

公司擁有CNAS/ILAC認(rèn)可及通過中美歐日韓多國GLP全面檢查的資質(zhì)，并通過國際AAALAC動(dòng)物福利認(rèn)可，構(gòu)建了符合國際標(biāo)準(zhǔn)的質(zhì)量管理體系。業(yè)務(wù)范圍涵蓋藥物發(fā)現(xiàn)、藥物非臨床評(píng)價(jià)、臨床試驗(yàn)服務(wù)（I-IV期）、藥品質(zhì)量檢定及上市后再評(píng)價(jià)，實(shí)現(xiàn)藥物全生命周期研究支持；同時(shí)提供實(shí)驗(yàn)動(dòng)物、模式動(dòng)物以及農(nóng)藥、獸藥和醫(yī)療器械的安全性評(píng)價(jià)服務(wù)。

昭衍秉承“服務(wù)藥物創(chuàng)新，專注于藥物全生命周期的安全性評(píng)價(jià)與監(jiān)測”的宗旨，致力于保障患者用藥安全，呵護(hù)人類健康。