Mol Cell |?程攀/Davoli團隊揭示非整倍體癌細胞的ROS抵抗新機制：PARP1抑制介導的細胞死亡耐受

癌細胞如何在充滿活性氧（ROS）的惡劣微環境中頑強存活、擴散乃至轉移，是癌癥生物學領域長期以來的核心問題之一。絕大多數人類腫瘤都攜帶異常數目的染色體，即非整倍體（aneuploidy），這一特征與腫瘤進展、不良預后及治療耐藥密切相關。然而，非整倍體究竟如何在分子層面賦予癌細胞生存優勢，長期以來缺乏清晰的機制解釋。

近日，紐約大學醫學院程攀（Teresa Davoli 團隊）在Molecular Cell雜志發表了題為：PARP1 Suppression Drives ROS Resistance in Aneuploid Cancer Cells 的研究論文。研究發現，非整倍體癌細胞通過下調并抑制關鍵蛋白PARP1，系統性地逃逸了活性氧誘導的細胞死亡，同時削弱了自身的DNA修復能力，從而在"抗死亡"與"積累突變"之間形成一種促進腫瘤進展的危險平衡。

非整倍體賦予癌細胞普遍性的ROS抵抗能力

研究團隊在多種獨立模型中反復驗證了同一核心發現：非整倍體細胞比正常二倍體細胞顯著更能抵抗活性氧的殺傷。重要的是，這種抵抗不依賴于哪條染色體發生了增減，也與細胞的TP53狀態、細胞周期階段或細胞譜系無關，是非整倍體這一狀態本身帶來的普遍效應。機制上，這些細胞并沒有增強清除活性氧的能力，而是對活性氧誘導的細胞死亡變得不敏感。

PARP1下調是核心分子開關

通過系統性地使用不同細胞死亡通路的特異性抑制劑，研究團隊發現活性氧在該體系中引發的是parthanatos，一種有別于凋亡、壞死與鐵死亡的細胞死亡方式。Parthanatos由PARP1過度激活觸發：當DNA損傷積累到臨界水平時，PARP1被大量激活，迅速耗盡細胞內的NAD?和ATP，并促使線粒體凋亡誘導因子（AIF）轉位入核，最終導致細胞死亡。這一機制最初發現于腦卒中等急性損傷場景，在神經元大規模死亡中發揮重要作用，但其在癌癥中是否同樣活躍，此前幾乎沒有研究涉及。

進一步分析揭示，非整倍體細胞中PARP1的RNA和蛋白水平均下調，且這一現象在大量同源細胞模型及泛癌細胞腫瘤數據中集中高度一致。當PARP1這道"自毀開關"被長期壓低后，細胞便能在高水平活性氧損傷下存活。功能實驗進一步證明，在二倍體細胞中敲低PARP1即可模擬非整倍體細胞的抵抗表型；反之，在非整倍體細胞中恢復PARP1表達則足以重新賦予其對活性氧的敏感性。令人印象深刻的是，僅僅20%的PARP1蛋白水平提升便可產生顯著的功能改變。

這一機制同樣影響DNA修復，進一步促進癌癥進展：PARP1同時也是修復DNA損傷的關鍵酶，其下調導致非整倍體細胞在遭受氧化損傷后修復明顯遲緩。研究者將這一雙重效應稱為"完美風暴"，細胞既不死，又不修復損傷，為基因組的進一步突變和腫瘤進化埋下隱患。

PARP1水平影響腫瘤轉移能力

腫瘤細胞進入血液循環發生轉移時，會面臨極為強烈的活性氧沖擊，因此抗ROS能力對轉移至關重要。研究團隊在多個小鼠模型中發現，降低PARP1表達可顯著提升癌細胞的轉移播散能力，而恢復PARP1表達則能有效抑制腫瘤擴散。對人類腫瘤數據庫的大規模分析也印證了這一發現：PARP1低表達與患者更短的生存時間及腫瘤轉移顯著相關。

全基因組CRISPR篩選揭示"溶酶體應激—CEBPB—PARP1"調控鏈

為找到PARP1被下調抑制的根源，研究團隊開展了全基因組CRISPR功能篩選，以細胞內源性PARP1蛋白水平為讀出，鑒定出調控其表達的上游基因網絡。將篩選結果與非整倍體細胞轉錄組數據整合后，溶酶體相關通路脫穎而出，成為最顯著的上游信號節點。

多項獨立實驗證實，溶酶體功能障礙是非整倍體細胞中普遍存在的應激狀態，足以引起PARP1下調并賦予細胞活性氧抵抗性。進一步整合篩選結果與轉錄因子數據庫，研究者鎖定CEBPB為關鍵的中間節點：溶酶體應激激活CEBPB，后者直接結合并抑制PARP1基因的轉錄。在結直腸癌患者的單細胞測序數據中，高非整倍體、溶酶體應激、高CEBPB與低PARP1水平這四種特征在癌細胞中高度共現，提示這一機制在人類腫瘤中普遍存在。

重要臨床啟示

這項研究在臨床層面發出了重要信號。目前廣泛用于卵巢癌、乳腺癌等治療的PARP抑制劑在一定程度上依賴于PARP1的正常活性水平。然而本研究表明，非整倍體癌細胞的PARP1水平本就偏低，這意味著高度非整倍體的腫瘤可能天然對PARP抑制劑不敏感，而這一潛在的耐藥因素在臨床實踐中尚未被充分認識。此外，PARP抑制劑與DNA損傷類藥物聯用時，也需考慮PARP1抑制可能帶來的療效減弱。

綜上，本研究系統揭示了一條非整倍體驅動腫瘤進展的新通路：非整倍體 → 溶酶體功能障礙 → CEBPB激活 → PARP1下調 → 活性氧相關的細胞死亡抵抗與DNA修復缺陷 → 促進轉移，為理解為何染色體不穩定的腫瘤往往更具侵襲性提供了新的分子解釋，并為基于非整倍體狀態制定個性化治療策略提供了新的思路。

程攀與Angela Mermerian-Baghdassarian為本文共同第一作者，Teresa Davoli與程攀為共同通訊作者。程攀目前在紀念斯隆-凱特琳癌癥中心（MSKCC）Charles Sawyers實驗室從事博士后研究，專注于前列腺癌耐藥機制。Teresa Davoli實驗室長期致力于非整倍體與癌癥關系的研究，歡迎有志于此方向的學者聯系加入。

文章DOI：10.1016/j.molcel.2026.04.006

制版人： 十一

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