Adv Sci |?黃佳國團隊開發(fā)腎細胞癌免疫治療監(jiān)測的無創(chuàng)成像與尿液分析技術(shù)

免疫治療為腎細胞癌（RCC）患者帶來了新希望，但受限于免疫抑制性腫瘤微環(huán)境的異質(zhì)性，僅有部分患者能真正獲益（客觀緩解率不足30%）。現(xiàn)有的監(jiān)測手段（如組織活檢或傳統(tǒng)影像學(xué)）往往受到取樣偏差、侵入性或缺乏功能狀態(tài)指示等限制，目前臨床上迫切需要一種能夠?qū)崟r、動態(tài)監(jiān)測患者免疫反應(yīng)并早期區(qū)分免疫治療敏感者的有效無創(chuàng)評估手段。

近日，中山大學(xué)藥學(xué)院黃佳國教授團隊，在Advanced Science雜志發(fā)表題為BioorthogonalFluorogenic Reporters for Noninvasive Imaging and Urinalysis of Immunotherapeutic Response in Renal Cell Carcinoma的研究型論文，報道了一種可經(jīng)腎臟清除的生物正交近紅外熒光探針（BGRs），及其在無創(chuàng)動態(tài)評估腎細胞癌免疫治療效果中的應(yīng)用。與現(xiàn)有的“常亮型（always-on）”信號且背景干擾大的探針相比，這種新型智能探針可以通過腫瘤微環(huán)境特異性的雙重酶激活和生物正交點擊反應(yīng)點亮熒光，不僅實現(xiàn)了活體腎腫瘤中顆粒酶B（GzmB）的高信噪比精準(zhǔn)成像，還能通過無創(chuàng)便捷的光學(xué)尿液分析靈敏監(jiān)測臨床患者的免疫治療效果，實現(xiàn)免疫治療早期精準(zhǔn)分型與無創(chuàng)監(jiān)測。

研究團隊巧妙設(shè)計并合成了一種具有“雙重響應(yīng)-生物正交點擊-組裝”機理的熒光探針（BGRs）。在正常的生理狀態(tài)下，BGRs探針處于無熒光狀態(tài)，并且憑借其高親水性，能夠高效的經(jīng)腎臟排出體外（~80% ID）。然而，當(dāng)探針富集于腎癌病灶時，腫瘤微環(huán)境內(nèi)高表達的GSH和效應(yīng)T細胞分泌的GzmB可激活探針，進而觸發(fā)腈-氨基硫醇（NAT）生物正交點擊反應(yīng)，使探針近紅外熒光恢復(fù)，同時探針自組裝顯著延長了探針在腫瘤部位的滯留時間，從而實現(xiàn)了高信噪比的靶向激活成像。利用這一精妙的設(shè)計，研究團隊在原位腎癌小鼠模型中，成功對NLG919、Imiquimod、BMS-1及BEC等多種免疫治療藥物的療效進行了實時在體熒光監(jiān)測。結(jié)果顯示，活體水平的成像信號強度與流式細胞術(shù)檢測到的真實GzmB水平高度正相關(guān)（Pearson's r = 0.8897），充分證明了該探針能夠靈敏地原位監(jiān)測不同免疫治療藥物的療效。

更為重要地是，研究證實了GzmB是腎癌免疫治療中可靠的尿液生物標(biāo)志物，這賦予了該探針極具轉(zhuǎn)化潛力的臨床價值。在對21例臨床腎癌患者和10例健康志愿者的尿液樣本測試中，基于BGRs探針的尿液分析能夠精準(zhǔn)監(jiān)測患者治療前后的免疫激活狀態(tài)，接受有效治療組患者尿液的熒光增強顯著高于未治療組。不僅如此，該方法還能在縱向隨訪中，清晰描繪出單個患者治療前后尿液GzmB水平的動態(tài)波動軌跡。

綜上所述，這項工作開發(fā)了一類極具臨床轉(zhuǎn)化潛力的新型腎臟可清除生物正交近紅外熒光探針。該研究不僅成功突破了腎癌免疫治療活體監(jiān)測背景干擾大、特異性低的長期技術(shù)瓶頸，更為基于體外光學(xué)尿液分析的即時、無創(chuàng)免疫診斷提供了一種極具普適性的轉(zhuǎn)化策略。這種創(chuàng)新的探針設(shè)計原則，未來有望進一步拓展應(yīng)用于前列腺癌、膀胱癌等更多泌尿系統(tǒng)腫瘤免疫治療的精準(zhǔn)分層、療效追蹤與治療方案優(yōu)化中，為臨床腫瘤精準(zhǔn)免疫治療提供了強大的工具。

中山大學(xué)博士研究生楊星月、梁保帥，中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院符亮民博士為該論文的共同第一作者。中山大學(xué)黃佳國教授，重慶醫(yī)科大學(xué)附屬大足醫(yī)院吳柯教授，周婭博士為論文共同通訊作者。

原文鏈接：https://doi.org/10.1002/advs.202524298

制版人：十一

BioArt

Med

Plants

人才招聘

學(xué)術(shù)合作組織

（*排名不分先后）

轉(zhuǎn)載須知

【非原創(chuàng)文章】本文著作權(quán)歸文章作者所有，歡迎個人轉(zhuǎn)發(fā)分享，未經(jīng)作者的允許禁止轉(zhuǎn)載，作者擁有所有法定權(quán)利，違者必究。