Adv Sci丨提出增強抗TNF-α生物制劑靶向抗炎效應的新策略

近日，上海交通大學醫學院附屬新華醫院結直腸 肛門 外科 / 上海市結直腸腫瘤研究中心杜鵬、劉辰瑩、許偉民研究團隊在Advanced Science期刊發表題為Epithelial TRIM27 Inhibits Intestinal Inflammation in Ulcerative Colitis by the USP7/TRIM27-IKK Double Negative-Feedback的研究論文，研究發現： TRIM27 可通過其 E3 泛素酶活性作用 IKKα 的第 569 位賴氨酸及 TRAF6 的第 489 位賴氨酸促進其對 IKKα 及 TRAF6 的泛素化降解，抑制腸上皮炎癥反應并增強抗 TNF-α 生物制劑的臨床療效 ，為難治性炎癥性腸病患者的臨床靶向治療提供了新的治療策略。

炎癥性腸病（ IBD ）是一種慢性非特異性腸道炎癥性疾病，主要包括潰瘍性結腸炎（ UC ）和克羅恩病（ CD ）兩種臨床疾病類型。 IBD 的發病與遺傳、環境、飲食、微生物感染及免疫等多種因素有關。核心致病機制是身體啟動了異常的腸道免疫反應，自我攻擊從而導致腸道炎癥反應和損傷。突出的病理表現為腸黏膜炎性損傷、腸壁（也包括整個消化道）的慢性增生性炎癥和腸壁纖維化，繼而引發腸段狹窄、梗阻以及炎癥引流不暢并發的各種瘺管、竇道、膿腫、穿孔等。這些并發癥加劇了患者整體營養、免疫、發育、生理和心理狀態的惡化，逐漸致殘，甚至致死。無論是內科藥物如氨基水楊酸類、皮質類固醇類、免疫抑制劑、新近的以腫瘤壞死因子（ Tumor necrosis factor α ， TNF-α ）拮抗劑為代表的生物靶向治療均無法根治炎癥，維持長期的臨床緩解和黏膜愈合。近 25%UC 患者和 70%CD 患者因藥物治療失敗或發生嚴重并發癥需要外科手術干預，凸顯了 IBD 病因學及生物制劑耐藥原因的復雜性。

本研究從潰瘍性結腸炎患者臨床樣本入手，發現 TRIM27 蛋白在炎癥黏膜中 低 表達，且與腸道病理損傷程度 、內鏡炎癥程度等呈 負 相關，鎖定其為腸 上皮 炎癥關鍵分子。經細胞、類器官及小鼠模型實驗驗證，證明了 TRIM27 是 腸上皮炎癥中 核心 抑 炎因子，敲除可顯著 加重 結腸炎癥狀。機制上， TRIM27 可作用 IKKα 的第 569 位賴氨酸及 TRAF6 的第 489 位賴氨酸促進其對 IKKα 及 TRAF6 的泛素化降解， 從而 抑制腸上皮炎癥反應并增強抗 TNF-α 生物制劑的臨床療效 ； 而在 UC 腸上皮炎癥中， IKKβ 可磷酸化 TRIM27 第 173 位絲氨酸，減弱去泛素化酶 USP7 與 TRIM27 的結合及其對 TRIM27 的去泛素化作用，使 TRIM27 在炎癥中表達降低，形成 USP7/TRIM27-IKK 負反饋調控機制。這項原創研究從臨床現象出發，完整解析了 USP7/TRIM27-IKK 負 反饋環路 調控 腸 上皮 炎癥的機制，明確了 TRIM27 作為 UC 治療新靶點的價值，為難治性炎癥性腸病患者的臨床靶向治療提供了新的治療策略。

原文鏈接：https://doi.org/10.1002/advs.202522114

制版人：十一

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