Cell |?張翔團隊開發新型微環境標記技術SAMENT，系統描繪多器官轉移灶微環境的細胞組成及分子特征

腫瘤轉移是癌癥死亡的主要原因之一，其發生不僅取決于腫瘤細胞本身，也受到微環境的關鍵調控。根據“種子與土壤”理論，腫瘤細胞能否在遠端器官定植高度依賴其所處生態位。近年來研究表明，腫瘤細胞與周圍細胞的直接接觸在轉移和免疫調控中具有重要作用，但這類相互作用往往短暫且動態，使得在體內精準識別真正與腫瘤細胞接觸的微環境細胞仍具挑戰。尤其在骨轉移研究中，由于脫鈣處理影響組織結構和RNA質量，限制了空間組學等技術的應用，因此目前仍缺乏有效手段來捕捉骨轉移過程中腫瘤細胞的“即時鄰近細胞”。

2026年4月28 日，來自貝勒醫學院的XiangH.-F. Zhang（張翔）團隊在Cell期刊發表題為Unbiased niche labeling maps immune-excluded niche in bone metastasis的研究論文。該團隊開發了一種新型微環境標記技術——Sortase A-Based Microenvironment Niche Tagging（SAMENT），并系統描繪了多器官轉移灶微環境的細胞組成及分子特征。研究表明，在骨轉移灶中存在一類ERα?微環境巨噬細胞，可通過阻止T細胞浸潤而促進骨轉移的發生。

研究團隊首先構建了SAMENT技術體系。在該系統中，腫瘤細胞被工程化表達可誘導的Sortase A酶與GFP納米抗體（GFPn）融合蛋白，宿主小鼠則表達膜錨定的GFP（GFP-GPI）。在多西環素（Doxy）誘導并提供Sortase A底物biotin-LPETGS后，Sortase A可將該底物共價連接至與腫瘤細胞接觸的鄰近細胞膜蛋白N端的甘氨酸殘基上，從而實現對這些細胞的精準標記。體內外實驗表明，該系統具有良好的時間可控性和特異性，能夠捕捉包括瞬時接觸在內的多種細胞相互作用，為解析轉移微環境提供了一種更直接而高效的技術手段。

基于該技術，研究團隊在骨、肺、肝等多器官轉移模型中系統分析了腫瘤鄰近微環境。結果顯示，不同器官的轉移生態位在一定程度上具有共性特征：巨噬細胞顯著富集，而T細胞相對缺失，提示整體呈現免疫抑制狀態。同時，不同器官中的巨噬細胞在轉錄組層面存在明顯差異，其中骨轉移環境中的變化尤為突出，提示其在轉移過程中可能發揮關鍵作用。

在骨轉移模型中，研究者進一步發現，與腫瘤細胞直接接觸的巨噬細胞中，雌激素受體α（ERα）信號顯著增強。這一現象不僅在多層次實驗中得到驗證，也在人類多種癌種來源的骨轉移樣本中被觀察到，提示其具有跨癌種的普遍性。機制研究表明，腫瘤細胞可通過分泌脂肪酸等因子激活巨噬細胞中的PPARγ通路，從而誘導ERα表達，并推動其向免疫抑制表型轉化，表現為SPP1上調、CXCL9下調，進而影響T細胞的募集與活化。

為驗證ERα的功能作用，研究團隊構建了巨噬細胞特異性Esr1敲除小鼠模型 。 結果顯示，在多種腫瘤模型中，ERα的缺失均可顯著抑制骨轉移的發生。值得注意的是，這一效應不僅存在于雌性小鼠，在雄性小鼠中甚至更為顯著。該結果與臨床樣本分析一致：在男性骨轉移患者中，ERα ? 巨噬細胞同樣富集于腫瘤周圍。進一步的空間定量分析發現，在正常情況下，巨噬細胞沿腫瘤邊界分布，形成免疫抑制性“屏障”，將T細胞限制在腫瘤外圍；而在ERα缺失后，這一結構被打破，T細胞得以激活并浸潤至腫瘤內部，從而發揮抗腫瘤作用 。

綜上 ，該研究通過建立SAMENT這一無偏微環境標記技術，實現了對腫瘤轉移生態位的系統解析，并提出ERα?巨噬細胞通過形成免疫屏障限制T細胞浸潤，從而促進骨轉移發生的機制。這一工作不僅在方法學上提供了重要工具，也加深了對腫瘤-微環境相互作用的理解，為靶向微環境的抗轉移治療提供了新的思路。

來自貝勒醫學院的許展博士和劉豐碩博士生為該論文的共同第一作者。張翔教授為通訊作者。

原文鏈接：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)00398-3

制版人： 十一

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