Mol Psychiatry | 腸-腦軸新證據！新研究揭示腸道菌群與腦結構異常存在性別依賴性關聯

在神經發育疾病中，男性和女性的發病率、癥狀嚴重程度往往不同。

比如自閉癥，男性確診人數是女性的4倍；比如1型神經纖維瘤病（NF1），男性患者的認知障礙似乎也更突出。為什么會這樣？是基因的差異，還是別的因素在“重男輕女”？

2026年4月27日，澳大利亞弗洛里神經精神科學研究所Anthony J. Hannan教授團隊在《Molecular Psychiatry》上發表研究《Gut microbiome alterations are sex-dependently associated with brain abnormalities in a mouse model of Neurofibromatosis type I》。

研究發現，Nf1基因缺陷小鼠的大腦相對體積增大、社交能力下降，雄性小鼠的腸道菌群顯著異常且與腦大小密切相關，菌群功能通路呈性別差異改變，提示腸道菌群是NF1認知與行為異常的潛在治療靶點，且這一腸-腦連接存在強烈的性別依賴性。

NF1基因缺陷，對小鼠的大腦和行為有什么影響？

1型神經纖維瘤病是一種常見的神經遺傳病，由Nf1基因突變引起。患者除神經纖維瘤外，常伴有認知障礙、社交困難、注意缺陷等神經精神癥狀，但機制長期不清。

團隊使用Nf1雜合敲除小鼠（Nf1?/?），模擬人類NF1的基因劑量缺陷，進行了一系列行為學測試（Y迷宮、新物體識別、三箱社交、恐懼條件反射等）。

結果顯示，缺陷小鼠的社交意愿顯著降低（類自閉表型）；全腦/體重比顯著升高，海馬、紋狀體等腦區相對重量增加；腦大小與刻板行為、恐懼消退表現顯著相關。

也就是說，NF1 基因缺陷會讓小鼠大腦 “變大”，同時出現類似人類患者的社交與認知問題，二者存在關聯。

NF1缺陷小鼠的腸道基本功能正常嗎？

在分析菌群之前，團隊先排除了腸道基本功能的異常，避免將菌群變化歸因于腸道轉運或通透性的改變。

研究者檢測了糞便產量、含水量、腸道轉運速度、通透性等指標，發現Nf1缺陷小鼠的腸道基本功能無明顯改變。但糞便鈣衛蛋白（腸道炎癥標志物）顯著降低，提示腸道炎癥水平下降。

也就是說，NF1 不影響腸道基本功能，但會降低腸道炎癥水平，這可能和菌群變化有關。

菌群有什么變化？為什么雄性和雌性不一樣？

這是本研究的核心突破。團隊使用全長16S rRNA擴增子測序（比傳統短讀長測序物種分辨率更高）+ PICRUSt2功能預測 + DIABLO多組學整合分析。

結果顯示，缺陷小鼠α多樣性顯著升高，雄性β多樣性明顯分離，雌性無差異；雄性缺陷小鼠中，梭菌屬、布勞特氏菌等6種細菌豐度顯著改變，與自閉癥研究高度重合；僅嘧啶脫氧核苷酸從頭合成通路異常，雌雄變化方向相反；雄性中腦重量、糞便性狀與7種菌群形成特異標簽，可區分基因型。

因此，NF1導致的菌群紊亂雄性更明顯，且菌群和大腦大小直接相關，這是首次在NF1模型中發現腸-腦軸的性別依賴性機制。

全文總結

本研究以 Nf1+/- 小鼠為對象，證實 NF1 缺陷引發腦相對體積增大、社交與認知受損；腸道功能基本正常但炎癥降低；雄性小鼠腸道菌群組成與功能顯著異常，并和腦大小形成穩定關聯，為 NF1 認知與類自閉癥狀提供了菌群 - 腸 - 腦軸的新機制，也為開發靶向腸道菌群的干預手段奠定基礎。

小編寄語：

如果你或家人正受1 型神經纖維瘤病（NF1）帶來的社交困難、認知不佳、注意力差等問題困擾，這項最新研究帶來了一個全新的思路：

NF1 基因缺陷不只影響大腦發育，還會改變腸道菌群的構成與功能，這種影響在男性身上尤為突出。腸道菌群的變化，可通過免疫、代謝、神經內分泌等多條途徑，進一步作用于大腦，加重行為與認知問題。

未來，益生菌、益生元、飲食調理、糞菌移植等調節腸道菌群的方式，有望成為 NF1 輔助干預的新方向（注：本研究為基礎探索，尚未開展臨床干預試驗）。這類方法不能替代現有正規診療，但在醫生指導下，將菌群調節納入整體管理方案，或許是值得嘗試的新選擇。

https://doi.org/10.1038/s41380-026-03609-0

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