從“迷路”到“認路”！西南醫院李衛娜/重慶大學吳小鷹揭示深部腦刺激對抗阿爾茨海默病的新路徑

想象大腦里有個“記憶導航系統”：內嗅皮層是地圖信號源，海馬是接收器。阿爾茨海默病一來，信號變弱，人就容易迷路、忘事。

基于此，陸軍軍醫大學西南醫院李衛娜、重慶大學吳小鷹等研究團隊在《Biocybernetics and Biomedical Engineering》雜志發表了“Deep brain stimulation of the entorhinal cortex modulates CA1 theta-gamma oscillations in mouse models of preclinical Alzheimer’s disease”揭示了內嗅皮層的深部腦刺激調節臨床前阿爾茨海默病小鼠模型中的CA1 theta-gamma振蕩。

本研究首次在阿爾茨海默病（AD）臨床前小鼠模型中，對內嗅皮層（EC）實施深部腦刺激（DBS），參數為100 μA、90 μs、10 Hz雙相方波脈沖，每日1小時，連續21天。結果顯示，EC-DBS顯著增強海馬CA1區的theta和gamma神經振蕩功率并改善theta-gamma耦合；同時，小鼠在Morris水迷宮中的空間學習與記憶能力明顯提升，曠場實驗顯示其探索行為正常，無運動障礙。該研究首次揭示靶向EC的DBS可通過調控海馬神經振蕩、減輕病理負擔并促進神經再生，為DBS作為阿爾茨海默病的潛在治療策略提供了關鍵實驗證據。

圖一 實驗程序示意圖

圖二 EC的深部腦刺激不影響小鼠在曠場實驗中的行為

在曠場實驗（）中，AD組與WT組之間，以及ADS組與ADT組之間，在運動表現和探索行為方面均相似，包括總移動距離、中心區域移動距離、中心區域停留時間以及進入中心區域的次數，這表明EC的深部腦刺激和假刺激對小鼠的探索和焦慮相關行為沒有影響。

圖三 EC的深部腦刺激改善了臨床前AD小鼠在Morris水迷宮任務中的表現

在Morris水迷宮（）任務的第1天，所有組表現出相似的潛伏期和到達平臺的移動距離。

從任務的第2天到第5天，與AD組和ADS組相比，WT組和ADT組的潛伏期顯著更短，移動距離也顯著更短。在任務的第6天，與AD組和ADS組相比，WT組和ADT組在正確象限停留的時間更長，穿越平臺先前位置的次數更多；只有WT組和ADT組能夠識別包含平臺的象限。

圖四 EC的深部腦刺激促進了臨床前AD小鼠的海馬神經發生

研究人員通過標記新生細胞（EdU+）發現，AD小鼠齒狀回中的細胞增殖明顯減少，而接受內嗅皮層深部腦刺激（ADT組）的小鼠新生細胞數量顯著回升。

進一步觀察發現，ADT組中更多新生細胞（EdU+）同時表達神經元標志物NeuN，說明這些細胞成功分化為成熟神經元。此外，未成熟神經元標志物DCX的染色顯示：AD小鼠的新生神經元稀少、突起短弱，而ADT組的DCX+細胞數量更多、結構更完整。

這表明，深部腦刺激有效促進了AD小鼠海馬區的神經發生，既增加新細胞生成，又幫助它們成長為功能神經元。

總結

本研究發現，靶向內嗅皮層的深部腦刺激可有效調節阿爾茨海默病小鼠海馬CA1區的theta-gamma神經振蕩，改善空間記憶、減少β-淀粉樣蛋白沉積并促進神經發生，提示DBS有望成為AD的早期干預策略。該工作為未來開展臨床轉化研究提供了重要實驗依據和方向。。

文章來源：

https://doi.org/10.1016/j.bbe.2022.12.010

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