Nature?|?腫瘤轉移不是晚期事件：微環境驅動的腫瘤細胞可塑性

撰文 | 阿童木

結直腸癌是解析腫瘤進展機制的經典模型，其發生發展的關鍵驅動突變及相關信號通路已得到系統解析。然而，這些多在早期獲得的遺傳事件，并不足以解釋腫瘤如何進一步獲得轉移能力【1】。越來越多證據表明，轉移并非單純由后續亞克隆突變所決定：侵襲表型常呈多克隆特征，晚近出現的突變與細胞行為并不嚴格對應；同時，臨床上與復發風險相關的分子標志中，相當一部分來源于腫瘤微環境而非癌細胞 本身 （ 詳見 BioArt 報道 ： ） 。 因此 ，基質細胞可能在轉移能力的形成中發揮 了 決定性作用 ，且 轉移并非腫瘤進展的晚期 事件，而可能在早期即已啟動。

與此同時，癌細胞獲得一種類似胚 胎發育或組織再生的 oncofetal（“ 癌胚 ”樣） 高可塑性狀態，被認為是其成功完成遠處定植的關鍵前提【2】。這類狀態呈現出典型的再生相關轉錄特征，并與遷移和侵襲能力密切相關。然而，這一狀態在腫瘤進展過程中具體于何時、何地被激活，以及由何種信號觸發，仍缺乏直接證據。 此外 ，盡管轉移在臨床上多見于晚期患者，進化分析卻顯示轉移播種往往發生于疾病早期，甚至在臨床診斷前數年即已啟動【3】；部分結直腸癌在局部侵襲尚處于T1階段時即出現遠處轉移。這些現象共同指向一個核心問題： 轉移能力的獲得是否源于腫瘤早期的某一關鍵事件 。

然而，對這一早期階段的解析在技術與樣本層面均面臨顯著限制。臨床樣本采集長期偏向晚期病灶，連續追蹤同一腫瘤的演化過程在人體中幾乎不可實現；現有實驗模型多聚焦于腫瘤起始或晚期擴散階段，缺乏能夠重建癌前病變向惡性轉化過程中腫瘤細胞與基質互作的體系。因此，轉移能力在結直腸癌演化時間軸上的起始節點、形成模式及其分子基礎，仍有待系統闡明。

近日，荷蘭烏得勒支大學 醫學中心 Hugo J. G. Snippert 實驗室等在 Nature 雜志發表了題為 Emergence of oncofetal plasticity is ubiquitous in early colorectal cancers 的研究文章，系統解析了早期結直腸癌中轉移相關細胞狀態的起源 。通過空間轉錄組、單細胞測序及類器官模型， 作者發現轉移相關的 oncofetal 細胞狀態在腫瘤早期即出現在侵襲前沿，并與特定癌相關成纖維細胞（CAF）高度共定位 ，且 這類CAF能夠誘導腫瘤細胞發生狀態重編程。 本研究揭示了 轉移能力并非由腫瘤細胞內源性突變驅動，而是一種在腫瘤與微環境相互作用中被早期誘導形成的細胞狀態 。

作者 首先對19例T1期結直腸癌進行空間轉錄組分析，在正常組織、腺瘤、腫瘤核心及侵襲前沿等區域進行系統采樣。結果顯示， 侵襲前沿的腫瘤細胞呈現出顯著不同于腫瘤核心的轉錄特征，其中特別富集與組織再生和胚胎發育相關的基因 ，如MMP7、LAMC2和ANXA1等。這一表達譜與此前報道的高復發細胞（HRC）特征高度重疊。進一步在更大隊列中驗證發現，該類特征在侵襲前沿幾乎普遍存在，但其出現本身并不足以單獨決定轉移發生。對轉移性與非轉移性腫瘤的比較顯示，前者在 侵襲前沿伴隨免疫相關程序的下調 ，提示免疫逃逸構成轉移過程中的另一關鍵限制環節。

為判斷這些表型差異是否源于腫瘤細胞內在變化，研究者建立了覆蓋正常組織、腺瘤、腫瘤核心及侵襲前沿的多區域類器官生物庫。全基因組測序顯示，經典驅動突變如APC、TP53、KRAS和SMAD4在早期即已存在，而侵襲前沿與腫瘤核心之間并未觀察到額外驅動突變差異。染色體非整倍體模式亦高度一致，生長因子依賴性實驗表明配對類器官具有相似的生長行為。這些結果共同 排除了腫瘤細胞內在遺傳差異作為區域間表型差異主要來源的可能性，提示驅動因素來自外部微環境 。

進一步的單細胞分析顯示， 腫瘤微環境中的成纖維細胞呈現出明顯的空間分區 。正常基質成纖維細胞僅存在于正常組織，而FAP陽性的CAF則特異性出現在癌組織中。在腫瘤內部，滋養細胞樣CAF主要富集于侵襲前沿，而端細胞樣成纖維細胞則分布于腫瘤核心區域。這一空間分布模式與正常腸道隱窩中成纖維細胞沿隱窩軸的分區高度一致。進一步分析發現，侵襲前沿的CAF及滋養細胞群體具有最高的高復發特征評分，并與較差的無病生存期相關。空間共定位分析進一步表明，表達MMP的滋養細胞樣CAF與表達LAMC2的oncofetal腫瘤細胞在侵襲前沿緊密鄰接。

為驗證這種關聯是否具有因果性，作者開展了類器官與成纖維細胞的共培養實驗。在三維培養條件下，共培養體系最有效地重建了侵襲前沿的基質表達特征，并顯著誘導腫瘤細胞進入oncofetal狀態。此時成纖維細胞表現出與體內滋養細胞樣CAF相似的分子特征，包括TGFB3和PTGS2的高表達。進一步功能分析顯示，TGFβ與前列腺素信號的協同作用最有效地誘導EMP1陽性細胞出現，而其他炎性或端細胞相關信號則無法產生類似效果。值得注意的是，這一狀態可在來源于腫瘤核心與侵襲前沿的類器官中均被誘導，表明其 本質上是一種由外源性微環境信號驅動的細胞狀態轉變，而非固定的細胞內在屬性 。

在時間維度上，研究者進一步分析了處于惡性轉化前后關鍵階段的早期結直腸癌標本。結果顯示，在黏膜內癌階段尚未觀察到oncofetal腫瘤細胞及FAP陽性CAF，而在腫瘤突破黏膜肌層、進入黏膜下層后，這兩類細胞在侵襲前沿迅速出現并逐步富集。其中，滋養細胞樣CAF在最早階段即已出現，而其中特定MMP陽性亞群則稍后形成。細胞軌跡分析支持組織駐留滋養細胞是這些CAF的主要來源。上述結果表明， oncofetal可塑性的建立與CAF的形成在時間和空間上高度耦合，并發生于腫瘤侵襲早期的關鍵節點 。

綜合來看，該研究提出了一個新的模型： 當腫瘤突破上皮結構進入黏膜下層時，局部成纖維細胞首先發生狀態轉變，形成特定CAF亞群。這些CAF在侵襲前沿塑造局部微環境，并通過TGFβ及前列腺素等信號誘導鄰近腫瘤細胞進入oncofetal高可塑性狀態，從而賦予其轉移潛能。 由此， 轉移能力被重新定義為一種由微環境驅動、在腫瘤早期即被誘導形成的細胞狀態，而非腫瘤細胞在后期逐步獲得的內在屬性 。這一認識不僅為理解腫瘤轉移的起源提供了新的視角，也提示 靶向特定CAF亞群或其信號通路 ，可能成為干預轉移發生的潛在策略。

https://doi.org/10.1038/s41586-026-10344-7

制版人： 十一

參考文獻

1. Martínez-Jiménez, F. et al. Pan-cancer whole-genome comparison of primary and metastatic solid tumours.Nature618, 333–341 (2023).

2. Ca?ellas-Socias, A. et al. Metastatic recurrence in colorectal cancer arises from residual EMP1+ cells.Nature611, 603–613 (2022).

3. Turajlic, S. & Swanton, C. Metastasis as an evolutionary process.Science352, 169–175 (2016).

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