Immunity | 黃宏齡團隊揭示早期促進T細(xì)胞耗竭有利于增效抗病毒免疫

2026年4月27 日，廈門大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院及翔安醫(yī)院黃宏齡教授團隊在Immunity上發(fā)表題為Krüppel-like factor 2 programs early exhausted T cell states and restrains antiviral immunity的研究論文，揭示了慢性病毒感染早期誘導(dǎo)T細(xì)胞耗竭程序、進而調(diào)控抗病毒免疫的新機制。

該研究首先建立了適用于慢性感染過程中T細(xì)胞命運分化的在體CRISPR篩選體系，結(jié)果表明轉(zhuǎn)錄因子KLF2對CX3CR1+效應(yīng)耗竭亞群的分化至關(guān)重要。近年來，雖有研究指出T-bet、Batf等轉(zhuǎn)錄因子參與調(diào)控CX3CR1 + 細(xì)胞亞群的產(chǎn)生與維持，但過表達(dá)這些因子均無法將初始T細(xì)胞誘導(dǎo)分化為CX3CR1 + 狀態(tài)。相比之下，KLF2的單因子過表達(dá)即可實現(xiàn)這一轉(zhuǎn)變。Cut&Tag分析表明，KLF2直接結(jié)合到CX3CR1 + 亞群的關(guān)鍵譜系基因位點。移除KLF2結(jié)合的順式作用元件，可顯著降低CX3CR1表達(dá)水平。這些發(fā)現(xiàn)凸顯了KLF2在調(diào)控CX3CR1 + 細(xì)胞命運分化中的獨特性和關(guān)鍵作用。

在功能層面，早期缺失KLF2可導(dǎo)致原本向CX3CR1+效應(yīng)耗竭亞群分化的細(xì)胞重塑為CXCR6+終末耗竭狀態(tài)，但這一轉(zhuǎn)變并未伴隨抗病毒功能的喪失。相反，KLF2的缺失促進了抗原特異性T細(xì)胞的累積，并增強了抗感染免疫。機制研究表明，KLF2缺失使T細(xì)胞的組織定位發(fā)生改變，使其遷移至樹突狀細(xì)胞富集區(qū)域，從而獲得更強的增殖信號。進一步實驗證實，阻斷KLF2缺失引起的定位變化可逆轉(zhuǎn)上述抗感染免疫增強效應(yīng)。值得注意的是，KLF2缺失所導(dǎo)致的抗感染免疫增強并不伴隨其他增效策略中常見的明顯病理損傷，且該過程主要依賴于PD-1分子的上調(diào)。綜上所述，這些發(fā)現(xiàn)為理解T細(xì)胞耗竭過程的生理意義提供了重要補充。

研究模式圖

近期，多個獨立研究團隊相繼報道KLF2除經(jīng)典調(diào)控T細(xì)胞遷移外，還在CX3CR1+ T細(xì)胞亞群命運決定中發(fā)揮關(guān)鍵作用，相關(guān)成果發(fā)表于Science、Nature Immunology、Immunity、PNAS等期刊，充分體現(xiàn)了該領(lǐng)域?qū)@一生物學(xué)過程和科學(xué)發(fā)現(xiàn)的高度關(guān)注。

廈門大學(xué)黃宏齡教授為該論文獨立通訊作者。廈門大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院博士研究生耿圣鈞、李紫楓為論文共同第一作者，黃宏齡教授課題組多位成員參與研究。該研究還得到南京大學(xué)江亞軍教授課題組、廈門大學(xué)、廈門醫(yī)學(xué)院、廈門大學(xué)附屬醫(yī)院等多個合作團隊的支持。

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1074761326001408

黃宏齡課題組以免疫細(xì)胞分化與改造為主攻方向，以第一或通訊作者（含共同）在Nature（2022、2023）、Cell（2021）、Immunity（2026）等期刊發(fā)表多篇高水平論文。課題組受到國家重點研發(fā)計劃、基金委重大及面上項目、國家實驗室專項、省部委 多 項 項目的支持，長期招收免疫學(xué)、分子細(xì)胞生物學(xué)和生物信息學(xué)等方向的博士后和研究助理，歡迎有志之士加入。

制版人： 十一

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