Immunity丨粘膜相關恒定T細胞的成熟與定植特異性

撰文 | 染色體

MAIT（Mucosal-associated invariant T，即為粘膜相關恒定T細胞）與iNKT細胞是進化上高度保守的先天樣T細胞亞群，參與抗感染免疫、組織穩態維持及損傷修復，并在胸腺中完成發育并獲得效應記憶特征【1】。兩者在胸腺內分別經MR1或CD1d分子進行抗原選擇，并依賴轉錄因子PLZF獲得效應記憶及組織駐留相關程序，從而遷移至外周組織發揮功能【2】。然而，盡管成熟細胞具備組織駐留特征，仍有部分細胞可長期滯留胸腺，其遷出與駐留之間的動態平衡仍未完全闡明。

近日，來自法國巴黎大學居里研究所的 Olivier Lantz 與 Rafael Almeida Paiva 共同在 Immunity 期刊發表題為 MAIT cells egress the thymus at several maturation stages with selective capacity to seed different tissues （MAIT細胞在不同成熟階段離開胸腺，并具備選擇性歸巢至不同組織的能力）的文章。 研究揭示MAIT細胞在胸腺中不僅獲得效應記憶與組織駐留特征，還可在不同發育階段分批遷出，并具備階段特異的組織歸巢能力。在結腸炎等炎癥條件下，胸腺來源的MAIT17細胞顯著擴增，并可定向遷移至腸道，參與局部免疫 反應與組織修復過程。

在小鼠模型中， MAIT與iNKT細胞均可進一步分化為T-bet ? MAIT1與RORγt ? MAIT17亞群，分別對應細胞毒效應與組織修復功能。兩類細胞在生理狀態下更傾向定植于肺與肝等組織【3】，其中iNKT細胞主要在PLZF ? 階段即從胸腺遷出【4】。然而，部分剛遷出的細胞缺乏明確亞群標記，提示可能仍需胸腺外進一步成熟。因此，MAIT與iNKT細胞具體遷出階段及其組織定向機制仍有待明確。

TECs介導MAIT選擇與胸腺內動態發育機制

胸腺上皮細胞（TECs）通過MR1分子參與MAIT前體的選擇并促進其擴增，而iNKT細胞發育則完全依賴雙陽性（DP）胸腺細胞呈遞抗原，TECs表達CD1d并不影響其發育過程。MAIT細胞在胸腺內存在兩條發育路徑：一是依賴DP胸腺細胞的單步成熟路徑，二是“TEC初始選擇+DP二次成熟”的雙步模式。缺失TECs-MR1會導致MAIT細胞早期及成熟階段數量顯著下降，而樹突狀細胞不參與該過程。MAIT細胞在MAITi1與MAIT17階段發生MR1依賴性增殖，并伴隨階段性胸腺遷出；相比之下，iNKT細胞增殖更早且更集中。EdU追蹤與移植實驗顯示，兩者總體發育速度相近，但成熟細胞中仍存在長期胸腺駐留群體。總體而言，TECs決定MAIT細胞選擇與擴增，而iNKT發育不依賴TECs，兩者均通過“持續輸出+胸腺駐留”維持動態平衡。

MAIT細胞胸腺遷出與CCR9介導的腸道歸巢機制

MAIT細胞遷出依賴S1P–S1PR信號軸，S1PR拮抗劑FTY720處理可使各發育階段MAIT細胞在胸腺內累積，說明其可在不同成熟階段遷出，而iNKT細胞主要在PLZF ? 階段后遷出。EdU及示蹤實驗進一步證明MAIT細胞遷出具有持續性，并涵蓋未成熟與成熟亞群。不同MAIT亞群表達特異趨化受體并具有明確組織偏好：MAITi1偏向淋巴組織，MAIT1趨向肝臟，MAIT17偏向肺與皮膚，而MAITi2與腸道及腸系膜淋巴結密切相關。轉移實驗顯示，各亞群具有不同程度的定植穩定性與可塑性，其中MAITi2在腸道微環境 中可進一步分化為MAIT17或MAIT1/17。CCR9在MAITi2階段顯著上調并介導其腸道歸巢，阻斷CCR9或藥物抑制均可顯著減少腸道及腸系膜淋巴結MAIT細胞，而不影響肺或皮膚定植，說明CCR9軸在腸道定植中具有關鍵作用。

成年期胸腺輸出維持MAIT/iNKT穩態并參與炎癥應答

成年期胸腺仍持續輸出MAIT與iNKT細胞，對外周組織穩態維持至關重要。胸腺切除實驗顯示，多數組織中MAITi2與MAIT17以及iNKT相關亞群顯著減少，而MAIT1相對穩定，提示這些亞群更依賴持續胸腺補充。不同組織中MAIT與iNKT細胞呈現亞群特異性增殖特征，其中MAIT17與iNKT17增殖最活躍，且細胞減少與局部增殖程度呈正相關，說明高更新組織更依賴胸腺來源補充。在DSS結腸炎及產MAIT配體菌感染模型中，外周MAIT配體增加不僅促進結腸MAIT細胞積累與激活（PD1、Nur77上調），還誘導胸腺MAIT17細胞擴增并被激活，而早期發育階段未明顯變化。示蹤實驗進一步證明，胸腺MAIT細胞可遷移至炎癥結腸并參與局部細胞池擴增，而iNKT細胞未見類似遷移。這說明，成年胸腺持續輸出是維持MAIT/iNKT組織穩態的重要來源，同時MAIT17細胞能夠感知外周炎癥信號，形成胸腺—外周反饋調控軸，參與腸道炎癥免疫應答。

綜上所述，該研究 系統闡明MAIT與iNKT細胞具有相似但機制不同的發育體系：MAIT細胞依賴胸腺上皮細胞參與選擇，而iNKT細胞依賴雙陽性胸腺細胞；MAIT細胞可分階段遷出胸腺并在早期即獲得組織定向能力（如CCR9介導腸道歸巢）；成年胸腺持續輸出有助于維持兩類細胞的外周穩態；在炎癥狀態下，MAIT17細胞可被激活并遷移至腸道，參與上皮修復與免疫調控。

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2026.03.024

制版人： 十一

參考文獻

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