別讓遺忘偷走愛！山一大二附院徐玉振等揭示“運動+營養”幫您守住記憶

阿爾茨海默病（老年癡呆）不只是記性變差，還和大腦里的“能量工廠”出問題、慢性發炎有關。科學家發現，一種叫泛酸（維生素B5）的營養素在患者血液里明顯偏低，而它正是維持大腦能量和神經健康的關鍵“燃料”。

基于此，山東第一醫科大學第二附屬醫院徐玉振教授等研究團隊在《Journal of Controlled Release》雜志發表了“Pantothenate-encapsulated liposomes combined with exercise for effective inhibition of CRM1-mediated PKM2 translocation in Alzheimer’s therapy”揭示了泛酸封裝脂質體聯合運動有效抑制CRM1介導的PKM2轉運在阿爾茨海默病治療中的應用。

本研究通過孟德爾隨機化分析發現，提高泛酸水平可顯著降低AD風險。作者進一步開發了脂質體包裹的泛酸納米顆粒（Pan@TRF@Liposome NPs），靶向抑制CRM1介導的PKM2核轉運這一AD關鍵病理機制。該納米顆粒具有良好生物相容性，無肝腎毒性，能有效減輕神經炎癥與神經元凋亡。在AD模型中，聯合運動干預與納米顆粒治療顯著優于單一療法，協同改善認知功能和神經行為表現。研究揭示了一種“納米藥物+生活方式”雙模策略，為AD治療提供了安全、高效的新路徑。

圖一 運動期間代謝變化的綜合分析及其與癡呆的關聯，以及泛酸與CRM1的分子對接研究

本研究發現，運動可顯著重塑循環代謝物譜，在588種檢測代謝物中，85%在運動后發生顯著變化，其中81種與已知的“運動關鍵代謝物”重疊。值得注意的是，這些上調的代謝物與AD患者體內下調的代謝物存在顯著交集，尤其是泛酸（維生素B5），其在AD患者血液中明顯減少。

通過孟德爾隨機化分析（基于21個泛酸相關基因變異），研究首次提供了因果證據：提高泛酸水平可顯著降低AD風險且結果經多種敏感性檢驗驗證，穩健可靠。

分子對接與100納秒分子動力學模擬顯示，泛酸能穩定結合AD關鍵靶點CRM1，主要通過與GLU-428和PRO-427等殘基形成氫鍵及靜電作用，抑制CRM1介導的PKM2核轉運，從而可能減輕神經炎癥與神經元損傷。此外，盡管老年人腸道菌群仍可合成泛酸，但吸收效率下降可能導致血中不足；而運動可能通過促進其釋放、合成或吸收，提升循環泛酸水平。

圖二 靶向抑制PKM2核轉運，緩解AD神經炎癥

血腦屏障作為大腦的“守門人”雖能保護中樞神經系統，卻也嚴重阻礙了藥物入腦，成為AD治療的一大障礙。為此，作者開發了一種新型納米藥物泛酸@轉鐵蛋白@脂質體（Pan@TRF@Liposome）并在Transwell模型中證實其能有效穿越血腦屏障，成功進入小膠質細胞（BV2）內部，展現出良好的腦靶向能力。

研究聚焦于PKM2蛋白，它在運動、衰老及神經退行性疾病中起關鍵作用，一旦被CRM1蛋白轉運至細胞核，便會加劇神經炎癥和損傷。實驗發現，Aβ可激活小膠質細胞，但并不改變CRM1或PKM2的總體表達水平；而Pan@TRF@Liposome能顯著抑制PKM2的核轉運，這一效果通過Western blot和免疫熒光得到驗證。

更重要的是，該作用依賴于CRM1：當CRM1被人為過表達時，納米顆粒對PKM2核轉運的抑制及其對神經元凋亡的保護作用均被逆轉，表明其療效正是通過調控CRM1介導的PKM2核定位實現的。

圖三 泛酸@轉鐵蛋白@脂質體納米顆粒在動物模型中調節病理生理和行為學方面的功效

在行為學測試中，各組小鼠的游泳速度和距離無明顯差異，說明泛酸@轉鐵蛋白@脂質體納米顆粒不影響運動能力。但在認知評估（如Morris水迷宮、T迷宮（）和曠場實驗（）中，經該納米藥物治療的APP/PS1小鼠表現出更強的學習與記憶能力，能更快找到隱藏平臺，且在記憶保留階段穿越原平臺位置的次數更多、軌跡更精準。

體內成像顯示，納米顆粒在注射48小時后成功進入大腦；腦組織染色也證實其促進了神經元標志物（如NeuN、BDNF）的表達。同時，ELISA和蛋白分析表明，該治療顯著降低了腦內炎癥因子（TNF-α、IL-6、IL-1β）以及阿爾茨海默病關鍵致病蛋白（BACE1、sAPPβ）的水平，而有益的sAPPα則增加。

此外，規律運動本身也能減輕炎癥、降低BACE1/sAPPβ、提升sAPPα，而納米藥物與運動聯合效果更佳。

總結

作者的研究為運動和泛酸@轉鐵蛋白@脂質體納米顆粒如何協同影響AD的代謝和神經炎癥提供了新視角，為制定針對AD的綜合治療策略奠定了理論基礎。未來的工作應進一步驗證這些發現的臨床潛力并探索優化這些策略以實現最佳治療效果。

文章來源：

https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2024.07.010

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