Nat Commun丨李長青/劉銘漢/陳林團隊揭示SOD1乳酰化修飾驅動椎間盤退變的新機制

椎間盤退變是導致腰痛和肢體功能障礙的重要原因，全球有超過4億人受到其影響。目前，臨床干預仍以保守治療和有創手術為主，雖然能夠在一定程度上緩解癥狀，但尚難以有效阻斷甚至逆轉疾病進展。乳酸蓄積是椎間盤退變的重要代謝特征，也是推動疾病進展的關鍵誘因之一。然而，乳酸如何在分子層面介導椎間盤退變，其深層機制一直未被完全闡明。

近 日，陸軍軍醫大學新橋醫院骨科李長青教授、劉銘漢副 教授團隊聯合陸軍特色醫學中心戰傷組織修復與康復醫學研究室陳林教授團隊，在 Nature Communications 發表題為SOD1 lactylation impair its enzymatic activity by conformational change to aggravate intervertebral disc degeneration的研究論文。 該研究發現，SOD1蛋白第123位賴氨酸乳酰化修飾（SOD1-K123la）可通過改變蛋白構象，損害SOD1酶活性，進而誘發髓核細胞氧化損傷和細胞衰老，最終加重椎間盤退變。進一步地，團隊篩選獲得了靶向SOD1-K123la乳酰化的特異性小分子抑制劑ZL-01，為椎間盤退變的精準干預提供了新的候選策略。

值得關注的是，該成果還獲得 Nature Reviews Rheumatology 高級編輯Jessica McHugh的 Highlight 述評。述評指出，該研究首次在椎間盤領域系統描繪了退變相關乳酰化修飾蛋白的全景圖譜，揭示了椎間盤退變精準干預的新靶點，并展現出潛在的轉化醫學應用價值。

繪制椎間盤退變乳 酰 化修飾全景圖譜，鑒定SOD1-K123 la 為疾病進展的關鍵驅動因素

在本研究中，團隊首先整合單細胞轉錄組學、代謝組學和乳酰化修飾蛋白質組學等多維度數據，首次系統繪制了退變髓核組織的乳酰化修飾全景圖譜。研究共鑒定出435個差異乳酰化蛋白和963個差異修飾位點，并發現這些差異乳酰化蛋白顯著富集于氧化應激相關通路。進一步結合臨床髓核組織樣本和大鼠椎間盤退變模型，團隊證實，在椎間盤退變進展過程中，蛋白乳酰化總體水平與退變程度呈顯著正相關。在此基礎上，研究進一步發現，隨著椎間盤退變加重，抗氧化酶SOD1的總蛋白表達并無明顯變化，但SOD1-K123la卻顯著升高。通過體外定點突變實驗以及構建SOD1-K123R去乳酰化突變大鼠模型，團隊證實，SOD1-K123la是抑制SOD1酶活性、破壞髓核細胞氧化穩態的關鍵因素。抑制該位點乳酰化后，可恢復SOD1的抗氧化功能，減輕髓核細胞氧化損傷和衰老表型，并延緩椎間盤退變的病理進程。

闡明SOD1-K123la的致病分子通路，解析其誘導 SOD1構象異常的結構基礎

在分子機制層面，團隊發現，SOD1-K123la可顯著降低SOD1酶活性，削弱其與底物超氧陰離子的結合能力，導致髓核細胞內活性氧大量蓄積，進而激活p53信號通路并誘導細胞衰老。相反，SOD1-K123R去乳酰化突變可顯著抑制該通路激活，并有效逆轉細胞衰老表型。進一步研究表明，團隊篩選并鑒定出調控SOD1-K123la的關鍵酶分子，包括乳酰基轉移酶AARS1，以及去乳酰化酶SIRT1和HDAC3，從而初步解析了這一修飾的動態調控網絡。為深入揭示SOD1-K123la導致酶活性受損的結構學基礎，團隊進一步開展了分子動力學模擬分析。結果顯示，K123位點位于SOD1的靜電環結構域。發生乳酰化修飾后，SOD1蛋白構象發生明顯改變，導致靜電環向銅離子活性中心異常偏移，破壞了關鍵底物結合殘基的氫鍵網絡，并造成活性中心銅離子定位異常。上述結構變化最終削弱了SOD1與底物 超氧陰離子 的結合能力，導致其酶活性明顯下降。

篩選SOD1-K123la特異性抑制劑ZL-01，為椎間盤退變精準干預提供新策略

基于上述機制發現，團隊圍繞SOD1-K123位點開展高通量虛擬篩選，從約160萬個小分子化合物中獲得可特異性靶向抑制SOD1-K123la的候選化合物C11H14N4O2，并將其命名為ZL-01。進一步通過位點突變實驗和微量熱泳動實驗驗證，團隊證實ZL-01可能通過占位效應阻斷K123位點乳酰化，從而恢復SOD1酶活性，減輕乳酸誘導的髓核細胞氧化損傷和衰老。大鼠體內實驗進一步表明，ZL-01可顯著降低髓核細胞中SOD1-K123la水平，恢復SOD1的抗氧化功能，抑制p53通路激活，并有效延緩椎間盤退變進程。同時，ZL-01在體內顯示出良好的安全性，提示其具有較好的臨床轉化潛力。

SOD1-K123 la 加重椎間盤退變的分子機制及靶向藥物干預

研究的科學意義與臨床價值

該研究首次系統描繪了椎間盤退變中的乳酰化修飾全景圖譜，揭示了SOD1-K123la通過改變SOD1蛋白構象、抑制其酶活性并驅動椎間盤退變進展的關鍵作用機制。在此基礎上，研究進一步篩選獲得靶向SOD1-K123la的小分子化合物，為椎間盤退變的精準干預提供了新的候選策略。這一成果不僅加深了對椎間盤退變發生發展機制的理解，也為探索椎間盤退變的疾病修飾治療開辟了新的方向，展現出良好的臨床轉化前景。

陸軍軍醫大學新橋醫院李長青教授、劉銘漢副教授，陸軍軍醫大學大坪醫院陳林教授，陸軍軍醫大學新橋醫院翟羽主治醫師為論文共同通訊作者。陸軍軍醫大學新橋醫院張雨堯博士、翟羽主治醫師為論文共同第一作者 。

https://www.nature.com/articles/s41467-026-69127-3

制版人： 十一

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