STTT丨梁永/張旭媛/張立國/傅陽心合作開發新型AXL抗體，把“冷腫瘤”點燃，聯合療法實現腫瘤清除

免疫檢查點 阻斷療法 開辟了腫瘤免疫治療革命， 但面對 “ 免疫冷腫瘤 ” ，殺傷性 T 細胞進不去、活不了、打不贏 ，對 PD-1/CTLA-4 等免疫檢查點抑制劑反應有限，成為臨床最難啃的 “ 硬骨頭 ” 。

近日，清華大學梁永/傅陽心團隊 和 中國科學院生物物理研究所張旭媛/張立國團隊共同通訊在Signal Transduction and Targeted Therapy在線發表題為Reprogramming the tumor microenvironment with antibody against membrane-proximal AXL to overcome immune checkpoint blockade resistance的研究論文，該研究開發出一種靶向AXL受體近膜端表位的抗體，它能夠“點燃”先天免疫反應，有效逆轉免疫抑制微環境。 與過去靶向 AXL 膜遠端表位的抗體不同，這種新策略并非簡單 “ 阻斷 ” 信號，而是借助 “ 活化 ” 巨噬細胞，使其成為抗腫瘤免疫的有力的發起者，動員適應性免疫反應，為免疫治療打開新的突破口 。

1. 治療困境： AXL ，雙重作用驅動腫瘤進展

AXL 在 多種腫瘤高表達，促進腫瘤生長與轉移，與患者不良預后相關 ； 此外， AXL 還表達于巨噬細胞和樹突細胞等髓系免疫細胞，抑制 I 型干擾素的產生，是形成 “ 冷腫瘤 ” 免疫微環境的核心幫兇。 因此，靶向 AXL 能夠實現雙重效應，既能直接抑制腫瘤生長，又能解除免疫抑制。

然而，靶向 AXL 的傳統策略（如小分子抑制劑、靶向其膜遠端表位的抗體 / 誘餌受體）臨床試驗療效有限。這表明，單純的信號阻斷可能不足以控制腫瘤進展。

2. 關鍵設計：靶向 “ 膜近端 ” 表位，徹底 “ 點燃 ” 抗腫瘤免疫反應

研究團隊另辟蹊徑，開發了一種靶向 AXL 膜近端結構域的新型單克隆抗體 6C5 。 作者并沒有把 AXL 單純當作一個需要關閉的開關，而是把 AXL 當作一個可以把腫瘤傳遞給免疫系統處理的 “ 抓手 ” 。 這個差別看似只是 “ 位置變化 ” ，實則改變了抗體發揮作用的方式。與既往藥物不同， 6C5 不依賴于阻斷 AXL 信號發揮抗腫瘤作用，其核心機制在于誘導巨噬細胞的抗體依賴性細胞吞噬作用（ Antibody-Dependent Cellular Phagocytosis, ADCP ）。

研究表明， 6C5 能像經驗豐富的 “ 偵察兵 ” 一樣，特異性識別腫瘤細胞表面的 AXL ，并招募巨噬細胞前來吞噬這些被標記的腫瘤細胞。這一過程不僅直接殺傷腫瘤，更重要的是，上調了瘤內 I 型干擾素水平， 促進免疫細胞的浸潤， 成功將冷腫瘤微環境轉變為 “ 免疫發熱 ” 狀態，從而招募并促進殺傷性 CD8?T 細胞發揮抗腫瘤作用。

3. 直面新的挑戰：激活免疫反應卻引起 “ 反噬 ” ？

研究者進一步發現刪除 CD 4 + T 細胞會顯著增強了 6C 5 抗體的抗腫瘤效果，這表明有一群 CD 4+ T 細胞在 6C5 抗體 治療過程中扮演免疫抑制性的角色。進一步研究表明 6C5 抗體在活化抗腫瘤免疫的同時，會誘導產生一群具有抑制性特征的 PD-1 hi Foxp3?CD4?T 細胞 （ 高表達 PD-1 、 CTLA-4 等抑制性分子 ） ， 它們而非傳統的 Treg 細胞， 限制了 CD8 + T 細胞發揮抗腫瘤作用。

對此，研究者提出了針對性的聯合治療策略 ：

1 ）聯合雙重免疫檢查點阻斷：將 6C5 與 雙免疫檢查點阻斷（ PD-1 + CTLA-4 抗體 ） 聯用，可有效減少瘤內新產生的抑制性 PD-1 hi Foxp3?CD4?T 細胞，顯著增強抗腫瘤效果 ；

2 ）聯合 新型免疫檢查點抑制劑（ αPD1-laIL2 ） ： αPD1-laIL2 是近年來備受關注的新一代免疫檢查點抑制性，通過順式作用將低親和力 IL 2 靶向到腫瘤內 PD -1 高表達的 CD 8 + T 細胞，從而選擇性擴增 腫瘤微環境中 CD 8 + T 細胞 ；但在冷腫瘤中由于 TIL 的缺失，其效果有待檢驗。 PD-1 hi Foxp3?CD4?T 增加導致瘤內 IL2 不足 ； AXL 抗體 6C5 聯合 αPD1-laIL2 ， 不僅 能實現 腫瘤 完全 消退，還激發了持久的免疫記憶，為防止腫瘤復發提供了長期保護。

4. 科學意義：為攻克冷腫瘤免疫治療提供新范式

這項研究為攻克冷腫瘤免疫治療提供了一種新的治療思路：針對促進腫瘤進展或者抑制免疫反應的分子， 可策略性地靶向能激發先天免疫效應功能（如 ADCP ）的表位，從被動 “ 阻斷 ” 轉為主動 “ 激活 ” ，從而重塑腫瘤免疫微環境。同時，研究前瞻性地揭示了治療可能引發的適應性免疫抑制，并提供了有效的聯合用藥方案，為將 “ 冷腫瘤 ” 轉化為 “ 熱腫瘤 ” 、最終攻克實體瘤耐藥難題，開辟了一條富有前景的新路徑。

清華大學博士后楊祖明、曹帥帥（已出站）為本研究論文的共同第一作者 ；清華大學的梁永副研究員、傅陽心教授和中科院生物物理研究所的張旭媛副研究員、張立國教授為論文共同通訊作者。 該項目 得到了分子腫瘤學全國重點實驗室和昌平實驗室的支持 。

https://www.nature.com/articles/s41392-026-02664-x

制版人：十一

BioArt

Med

Plants

人才招聘

學術合作組織

（*排名不分先后）

轉載須知

【非原創文章】本文著作權歸文章作者所有，歡迎個人轉發分享，未經作者的允許禁止轉載，作者擁有所有法定權利，違者必究。