Nat Biotechnol |?自適應光學邁入“高保真時代”：戴瓊海/吳嘉敏/盧志團隊提出基于潛空間建模的活體顯微成像新方法

在生命科學研究中，細胞及其相互作用構成了復雜生命活動的基礎。從免疫細胞的遷移與協同，到神經網絡中信息的編碼與傳遞，這些過程往往發生在完整的生理環境中，并跨越長時間尺度持續演化。相較于體外實驗條件，活體環境中細胞行為更加真實且具有高度動態性。因此，在活體條件下實現高分辨率、長時 程 、穩定可靠的三維成像，對于理解生命過程的本質具有重要意義【1-3】。

然而，這一目標 卻 長期受到光學像差問題的嚴重制約。在 活體 組織或復雜生物環境中，由于折射率分布不均 一 ，熒光信號在傳播過程中會發生波前畸變，從而導致成像模糊、結構扭曲甚至信息丟失【4】。像差不僅降低圖像質量，還會對后續定量分析造成系統性誤差，例如細胞軌跡提取、神經信號分析以及群體行為建模等。因此，如何在復雜活體環境中實現高精度像差校正，成為推動顯微成像技術發展的關鍵科學問題。

為解決這一問題，自適應光學（adaptive optics, AO）方法被廣泛引入生物成像領域。傳統硬件AO通過變形鏡等光學元件直接調制波前，但其系統復雜、成本較高，且調節速度有限【5】；計算AO方法則嘗試通過圖像數據反推像差并進行數字校正，雖具有更高靈活性，但在實際應用中，這類方法在面對大像差或復雜樣本時往往精度不足【6】。此外，現有方法普遍缺乏對多角度信息的充分利用，使得波前估計存在信息不完備的問題。

近年來，光場顯微技術的發展為這一問題提供了新的解決思路。光場顯微能夠同時采集空間和角度信息，為像差估計提供 了潛在的 豐富維度。然而，如何從高維空間-角度數據中有效提取波動光學信息，并將其用于高精度像差恢復，仍然是一個尚未解決的難題【1】。

針對上述挑戰， 2026年4月23日， 清華大學戴瓊海/吳嘉敏/盧志研究團隊 在Nature Biotechnology上發表了文章High-fidelity intravital imaging of biological dynamics with latent-space-enhanced digital adaptive optics，提出了一種潛空間增強的數字自適應光學方法（latent-space-enhanced digital adaptive optics,LEAO）。 LEAO提出了一種融合物理建模與深度學習的新范式 ， 通過在潛空間中 像差波前與樣本結構的語義表征異質性 ， 實現了二者的精準提取與解耦，使研究人員能夠在更接近真實生理狀態的條件下觀測生命過程。該方法在神經科學 、 免疫學等多個領域展現出 了 廣闊應用前景，有望推動顯微成像進入高保真觀測的新階段。

在算法實現上，LEAO保留 了光場數據的 連續波動屬性，將其視為編碼了完整波前信息的高維觀測。LEAO首先通過一個 自 編碼器網絡，將原始空間-角度測量映射至高維潛空間。與直接回歸不同，該潛空間被設計為具有明確的物理語義：其中一部分維度主要編碼樣本結構信息，而另一部分則編碼像差波前。為了實現 潛空間解耦和特征對比學習 ，模型引入了基于三元組的 訓練策略【7】。一個三元組中，有兩個數據擁有相同結構、不同像差，同時有兩個數據擁有相同像差、不同結構。 對于具有相同像差 / 結構的樣本，其 編碼像差/結構的特征向量在潛空間 中被拉近 ，而對于具有不同像差 / 結構的樣本，其編碼像差/結構的特征向量在潛空間 中被拉 開 。這一策略使得 物理信息 表示在潛空間中形成穩定的流形結構，從而降低了樣本結構變化對像差估計的干擾。在潛空間表示獲得后，一個專門設計的估計器網絡從中提取像差相關特征，并輸出連續的波前相位分布。該波前隨后被用于生成符合波動光學傳播模型的點擴散函數。與傳統方法中反復計算PSF不同，LEAO通過一次前向推理即可獲得穩定的波前估計，顯著提高 了 計算效率。

圖1：LEAO原理

LEAO表現出顯著優于現有方法的性能。在大像差條件下（1至5波長范圍），LEAO的像差估計精度相比現有方法顯著提升，并在復雜條件下保持穩定表現。同時，在極低信噪比條件下（低至3.4 dB），LEAO仍能維持高精度估計，而傳統方法已顯著退化。這表明LEAO在 光子受限條件下 具有更強的魯棒性。此外，LEAO對角度采樣數、空間采樣率以及不同成像系統均表現出良好的適應性，在多種光場顯微 參數 配置下 均能夠 穩定工作。

LEAO進一步展現出其在復雜活體環境中的應用潛力。 通過對 小鼠淋巴結成像，研究人員實現了 數 毫米視場 范圍 內約5000個T細胞的同時觀測與 長達數小時的 動態追蹤。與未校正或傳統 AO 方法相比，LEAO顯著提升了圖像對比度與空間分辨率，使原本難以區分的相鄰細胞得以清晰分離，并支持大規模細胞軌跡的 精準 統計分析 ， 為免疫反應過程的系統性研究提供了重要工具。

圖2：LEAO實現約5 000 個T細胞的高分辨動態追蹤

小鼠大腦皮層的多區域 同時 成像 會帶來空間非一致的復雜像差，傳統方法難以校正 。通過 “分而治之”的思想，LEAO精準識別不同區域的 空間變化像差， 幫助 研究人員成功恢復了神經元的真實形態與分布，使可識別神經元數量顯著增加，并獲得 了 更加可靠的 功能信號 。這為 介觀 神經網絡功能研究提供了新的技術支撐。

圖 3 ：LEAO矯正空間非一致像差提高神經元鈣信號對比度

在更加具有挑戰性的 透明 顱骨 腦 成像實驗中，LEAO實現了對 接受創傷性腦損傷造模的小鼠腦 中性粒細胞行為的長時 程監測 。 為了更好地研究腦損傷后的免疫微環境，曲面 顱骨結構 被保持 完整 ，但這給成像過程帶來了更大的光學像差。利用LEAO， 研究人員 首次 記錄 到 了 數千個 中性粒細胞的激活、血管外滲以及遷移 的全 過程。這些動態過程此前由于像差嚴重而難以直接觀測。LEAO不僅恢復了圖像結構，還使得細胞密度與動力學參數得以準確量化。

圖 4 ：TBI鼠與對照鼠的中性粒細胞活動對比

清華大學自動化系博士 曾昀敏 為本文第一作者，清華大學自動化系 戴瓊海 院士、 吳嘉敏 副教授，心理與認知科學系 盧志 助理教授為本文的共同通訊作者， 張琦、肖一翃、吳世東、金成勛、張云皓、王鳴瑞、張元龍和李欣陽 參與并做出重要貢獻。

https://www.nature.com/articles/s41587-026-03107-2

制版人： 十一

參考文獻

1. Wu, J. et al. Iterative tomography with digital adaptive optics permits hour-long intravital observation of 3D subcellular dynamics at millisecond scale.Cell184 , 3318-3332.e17 (2021).

2. Lu, Z. et al. Long-term intravital subcellular imaging with confocal scanning light-field microscopy.Nat Biotechnol43 , 569–580 (2025).

3. Zhang, Y. et al. Long-term mesoscale imaging of 3D intercellular dynamics across a mammalian organ.Cell187 , 6104-6122.e25 (2024).

4. Ji, N. Adaptive optical fluorescence microscopy.Nat Methods14 , 374–380 (2017).

5. Hampson, K. M. et al. Adaptive optics for high-resolution imaging.Nat Rev Methods Primers1 , 1–26 (2021).

6. Kang, I., Zhang, Q., Yu, S. X. & Ji, N. Coordinate-based neural representations for computational adaptive optics in widefield microscopy.Nat Mach Intell6 , 714–725 (2024).

7. Schroff, F., Kalenichenko, D. & Philbin, J. FaceNet: A unified embedding for face recognition and clustering. in 2015IEEE Conference on Computer Vision and Pattern Recognition(CVPR) 815–823 (2015). doi:10.1109/CVPR.2015.7298682.

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