J Exp Med?|?潛伏性真菌感染為何遲遲無法被清除？鄭煜凡等揭示維持真菌持續存在的空間免疫檢查點

真菌感染往往被視為免疫缺陷人群中的“機會性感染”，但事實上，許多重要致病真菌在進入人體后，并不會立即引發暴發性疾病，而是可以在組織內長期潛伏，形成被免疫系統“控制但未清除”的感染狀態。其中，新型隱球菌（ Cryptococcus neoformans ）可在肺部形成肉芽腫樣病灶，在免疫功能正常時維持無癥狀潛伏，而在免疫抑制狀態下重新激活，導致侵襲性甚至播散性疾病。

長期以來，一個關鍵問題始終沒有得到清晰回答：既然宿主已經建立了保護性免疫，為什么這些真菌仍然無法被徹底清除？

2026年4月20日 ， 美國國立衛生研究院Yufan Zheng（鄭煜凡）和Eric V. Dang等人在Journal of Experimental Medicine發表研究Alternatively activated monocyte-derived myeloid cells promote extracellular pathogen persistence in pulmonary fungal granulomas，利用潛伏性肺部隱球菌感染模型、空間轉錄組學、命運示蹤和多種遺傳小鼠工具，揭示了一條主動維持真菌持續存在的免疫回路。研究表明，在潛伏性肉芽腫性隱球菌感染中，Th2 細胞驅動的 II 型免疫并不是簡單的“伴隨現象”，而是一個真正限制宿主滅菌性免疫的抑制軸。這一信號通過 STAT6 作用于單核來源髓系細胞，在肉芽腫中建立一個空間上有組織的免疫抑制微環境，從而拮抗抗真菌保護。

從“保護不足”到“主動抑制”：潛伏感染中的另一面免疫邏輯

大多數關于隱球菌免疫的經典研究，主要基于急性致死性感染模型。在這些模型中，宿主往往很快被強烈偏向的 II 型炎癥所壓倒，因此很難分辨哪些免疫回路真正參與了“長期控制但未清除”的潛伏狀態。與此不同，本研究采用的 gcs1 缺失隱球菌模型能夠在 C57BL/6 小鼠肺內誘導穩定的肉芽腫和長期持續感染，更接近臨床上免疫健全宿主中的潛伏感染狀態。進一步分析發現，這一潛伏感染并不是一個單一免疫狀態，而是呈現出明顯的時序變化：早期出現 TH2/II 型炎癥，隨后建立更強的 TH1/IFN ? 反應。有意思的是，盡管后期 IFN 相關保護反應已經明顯增強，真菌依然可以持續存在。這提示問題可能并不在于“保護反應不夠強”，而在于感染局部仍然存在某種抑制性程序，持續鉗制真正有效的清除機制。

Th2 細胞是關鍵“上游”，而不是旁觀者

為了確定誰在驅動這種不利于清除的 II 型免疫環境，作者系統比較了多種潛在細胞來源。結果顯示，盡管嗜酸性粒細胞、嗜堿性粒細胞和 ILC2 在 II 型免疫中都可產生相關細胞因子，但在潛伏性隱球菌感染中，真正決定肺內真菌持續存在的是 Th2 細胞。敲除 IL-4/IL-13、刪除 Stat6，或特異性去除 TH2 細胞，都會顯著降低肺部真菌負荷，甚至推動真菌清除。相反，去除嗜酸性粒細胞、嗜堿性粒細胞或 ILC2 并未重現這一表型。

更重要的是，作者還通過誘導性刪除 GATA3 的方式證明：即使感染已經建立，一個持續存在的 Th2 反應仍在主動拮抗真菌清除。這說明 II 型免疫并不是感染早期留下的“歷史痕跡”，而是在潛伏感染維持階段持續發揮作用。

肉芽腫里存在一個 ARG1 + 的抑制性髓系環帶

這項工作的另一個亮點，是把免疫機制和組織空間結構真正結合了起來。利用 Xenium 空間轉錄組學和組織成像，作者發現隱球菌肉芽腫并不是均質的炎癥團塊，而是具有明確分層結構：內側為富含髓系細胞的核心，外側為淋巴細胞袖套，而在兩者之間存在一個表型獨特的髓系“緩沖帶”。其中，Arg1 高表達的單核/巨噬細胞亞群構成了一個環狀分布的抑制性區域。

進一步的骨髓嵌合實驗表明，這些 ARG1 + 髓系細胞的形成依賴于細胞內在的 STAT6 信號。一旦在該群細胞中失去 STAT6，這群細胞就可以擺脫限制從而接近真菌感染灶，肺內真菌負荷也隨之減少。命運示蹤結果則顯示，這些細胞主要來源于成年骨髓來源的單核細胞，而不是經典樹突狀細胞或穩態駐留巨噬細胞。

因此，這篇工作提出了一個很清晰的組織學模型：Th2 細胞提供 IL-4/IL-13 信號，驅動單核來源髓系細胞通過 STAT6 進入替代活化狀態，并在肉芽腫內部形成一個空間上有組織的抑制性細胞帶，進而限制局部有效抗真菌免疫。

一個重要反轉：隱球菌在體內主要是胞外，而不是胞內

長期以來，一個常見觀點認為，II 型免疫之所以有利于隱球菌持續存在，是因為它讓巨噬細胞偏向替代活化，削弱胞內殺菌能力，從而為病原體提供“胞內復制生態位”。但這項研究對這一經典圖景提出了重要修正。

作者利用帶熒光報告的隱球菌、胞外莢膜抗體染色以及活體厚切片成像發現，在潛伏性肺部感染中，大多數隱球菌實際上位于胞外；而且，即便去除 STAT6，也并不會明顯增強巨噬細胞對胞內隱球菌的清除能力。換句話說，STAT6 的有害作用并不主要體現在“放任胞內復制”，而更可能在于妨礙了針對胞外真菌的清除過程。它不僅重新定義了潛伏性隱球菌感染中宿主-病原體相互作用的空間位置，也提示我們：針對真菌的關鍵效應機制，未必總是發生在吞噬體內部。

對真菌免疫和臨床干預意味著什么？

這項工作的價值，不僅在于解釋了潛伏性隱球菌感染中“為什么有保護卻仍不能清除”這一長期問題，更在于它提出了一個具有普適啟發的概念：在屏障組織的慢性或潛伏性感染中，免疫系統并不是單純地“清除失敗”，而可能主動建立某種穩定但非滅菌性的控制狀態。

對于臨床而言，這意味著潛伏性真菌感染的維持，未必只是宿主免疫不足，也可能有特定的免疫抑制通路在積極參與。如果這一思路在人體中進一步得到驗證，那么針對 IL-4/IL-13–STAT6 軸的干預，未來或許有機會用于高風險人群的潛伏真菌“預清除”，例如器官移植或強化免疫抑制治療之前的干預策略。相關討論在原文中也有所提及。

綜上所述，該研究發現二型免疫響應持續抑制真菌清除，從而在免疫健全的個體內形成肉芽腫潛伏性感染。而潛在的機制并非經典的二型免疫響應抑制胞內殺菌程序，很有可能是通過限制巨噬細胞的真菌可及性，從而限制他們殺滅胞外真菌的能力。

美國國立衛生研究院鄭煜凡博士（目前在哈佛醫學院繼續博后研究）為本文的第一作者，同實驗室的博士生 Makheni Jean Pierre 為共同一作，美國國立衛生研究院研究員 Erin F. MaCaffrey 博士和 Eric V. Dang 博士（目前為哈佛醫學院助理教授）為本文的通訊作者。

原文鏈接：https://doi.org/10.1084/jem.20260208

制版人： 十一

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