PTSD不只是心理問題？青島大學(xué)張漢霆/張芳團隊揭示洛利普蘭緩解PTSD焦慮的新機制

當(dāng)人經(jīng)歷嚴(yán)重創(chuàng)傷后，可能會患上創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙（PTSD），表現(xiàn)為長期焦慮、過度警覺和難以擺脫的恐懼記憶。科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，這種心理問題其實也和大腦“發(fā)炎”以及神經(jīng)連接受損有關(guān)。

基于此，青島大學(xué)藥學(xué)院藥理學(xué)系張漢霆、張芳研究團隊在《International Immunopharmacology》雜志發(fā)表了“Inhibition of phosphodiesterase-4 by rolipram alleviates anxiety-like behavior in mice with PTSD by modulating neuroinflammation and synaptic plasticity via cAMP signaling”揭示了洛利普蘭通過cAMP信號通路調(diào)節(jié)神經(jīng)炎癥和突觸可塑性緩解創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙小鼠的焦慮樣行為。

本研究采用單次延長應(yīng)激聯(lián)合足底電擊建立創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙（PTSD）小鼠模型，發(fā)現(xiàn)模型小鼠表現(xiàn)出明顯的焦慮和恐懼樣行為，伴隨腦內(nèi)磷酸二酯酶-4（PDE4）活性升高、cAMP/PKA信號通路抑制、神經(jīng)炎癥增強（IL-6、IL-1β上調(diào)）、小膠質(zhì)細(xì)胞活化及海馬突觸結(jié)構(gòu)損傷。連續(xù)14天腹腔注射洛利普蘭（1 mg/kg/天）可顯著恢復(fù)cAMP/PKA通路活性，抑制小膠質(zhì)細(xì)胞過度激活，降低促炎因子水平，改善突觸蛋白表達與樹突棘密度并有效緩解PTSD樣行為異常。值得注意的是，這些保護作用在共用PKA抑制劑H89后被完全消除，證實cAMP/PKA通路是洛利普蘭發(fā)揮療效的關(guān)鍵機制。結(jié)果表明，PDE4抑制通過激活cAMP/PKA信號，兼具抗炎與神經(jīng)保護作用，為PTSD的治療提供了新的分子靶點和藥物策略。

圖一 單次延長應(yīng)激導(dǎo)致小鼠海馬PDE4活性和神經(jīng)炎癥升高

本研究采用單次延長應(yīng)激聯(lián)合足底電擊成功構(gòu)建了PTSD小鼠模型。建模后第10天的行為學(xué)測試顯示，模型小鼠在高架十字迷宮和曠場實驗（）中表現(xiàn)出明顯焦慮樣行為（如減少進入開放臂或中心區(qū)域），并在恐懼條件反射測試（）中呈現(xiàn)過度的恐懼記憶（僵直時間顯著延長），表明該模型有效模擬了PTSD的核心行為特征。

在建模后第14天，檢測發(fā)現(xiàn)模型小鼠海馬中磷酸二酯酶-4（PDE4）活性顯著升高，而前額葉皮層和杏仁核無明顯變化；PDE4亞型（PDE4A、4B、4D）的蛋白表達則未見差異。與此同時，海馬中磷酸化蛋白激酶A（p-PKA）水平下降，提示cAMP/PKA信號通路受抑；炎癥相關(guān)指標(biāo)（如p-NF-κB、IL-1β、IL-6）顯著升高，而突觸相關(guān)蛋白（突觸素、PSD-95）及神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）表達明顯降低。

這些結(jié)果表明，單次延長應(yīng)激可特異性激活海馬PDE4活性，抑制cAMP/PKA通路，進而引發(fā)神經(jīng)炎癥和突觸功能損傷，最終導(dǎo)致PTSD樣行為，為后續(xù)靶向PDE4的干預(yù)研究提供了病理基礎(chǔ)。

圖二 洛利普蘭治療可減輕單次延長應(yīng)激誘導(dǎo)的焦慮樣行為和恐懼條件反射反應(yīng)

為確定洛利普蘭治療PTSD的最佳劑量，研究者在單次延長應(yīng)激小鼠模型中測試了0.25、0.5、1和2 mg/kg四個劑量。

行為學(xué)結(jié)果顯示，1和2 mg/kg的洛利普蘭均能有效緩解焦慮樣行為，在高架十字迷宮中增加開放臂探索，在曠場實驗中提升中心區(qū)域活動。但考慮到高劑量可能帶來副作用，最終選擇療效與安全性更平衡的1 mg/kg用于后續(xù)實驗。

進一步機制研究表明，洛利普蘭顯著改善了PTSD小鼠的焦慮和過度恐懼（表現(xiàn)為僵直時間減少），而這些效果在同時給予蛋白激酶A（PKA）抑制劑H89后完全消失。這表明，洛利普蘭通過抑制磷酸二酯酶-4（PDE4）激活cAMP/PKA信號通路，從而發(fā)揮抗焦慮和抗恐懼作用，為PDE4靶向治療PTSD提供了關(guān)鍵實驗證據(jù)。

圖三 洛利普蘭可恢復(fù)PTSD小鼠海馬神經(jīng)元的樹突結(jié)構(gòu)和突觸可塑性

為評估洛利普蘭對PTSD小鼠突觸可塑性的影響，研究發(fā)現(xiàn)：PTSD模型小鼠海馬中突觸相關(guān)蛋白（如PSD-95、突觸素）和BDNF顯著減少，而洛利普蘭治療可有效防止這種下降。該作用被PKA抑制劑H89完全逆轉(zhuǎn)，提示其依賴cAMP/PKA信號通路。

進一步通過高爾基染色和Sholl分析顯示，洛利普蘭顯著改善了海馬CA1區(qū)神經(jīng)元的樹突復(fù)雜性：包括樹突總長度、分支數(shù)和與同心圓交點數(shù)量增加，并提高了樹突棘密度。這些結(jié)構(gòu)改善同樣被H89阻斷，進一步證實洛利普蘭通過激活cAMP/PKA通路保護突觸結(jié)構(gòu)與功能，從而對抗PTSD相關(guān)的突觸損傷。

總結(jié)

本研究發(fā)現(xiàn)，改良單次延長應(yīng)激可致C57BL/6J小鼠PKA/NF-κB通路失調(diào)，引發(fā)小膠質(zhì)細(xì)胞活化、神經(jīng)炎癥、突觸損傷及PTSD樣行為；PDE4抑制劑洛利普蘭通過激活cAMP/PKA通路有效逆轉(zhuǎn)上述改變，凸顯PDE4為PTSD治療的潛在靶點。本研究為創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙潛在的神經(jīng)炎癥和突觸機制提供了新見解，并支持將磷酸二酯酶-4抑制劑開發(fā)為新型治療藥物。

文章來源：

https://doi.org/10.1016/j.intimp.2025.115116

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