從“不可成藥”到多點突破，KRAS靶向治療邁向新階段 | AACR

2026年美國癌癥研究協會（AACR）年會已經在美國圣地亞哥開幕。AACR是規模最大的癌癥研究會議之一，多家醫藥公司將在大會上匯報創新療法的研究結果。其中，針對RAS的靶向藥物開發是產業關注的抗癌藥物研發重點之一。本周Revolution Medicines公司宣布，其泛RAS抑制劑daraxonrasib在治療經治轉移性胰腺導管腺癌（PDAC）患者的3期臨床試驗中獲得。與化療相比，daraxonrasib顯著延長患者的中位總生存期（OS），顯示了業界在開發RAS靶向療法方面的長足進步。本文將與讀者分享在AACR大會上部分RAS靶向療法的最新進展。

多款KRAS G12D抑制劑亮相AACR

KRAS突變是在胰腺癌、結直腸癌和非小細胞肺癌（NSCLC）等腫瘤中常見的腫瘤驅動基因突變。KRAS蛋白在細胞內承擔信號“開關”功能，一旦發生特定突變，這一開關便會被持續鎖定在激活狀態（ON），不斷驅動腫瘤生長。過去數十年，由于缺乏明確的藥物結合位點，加之擔心靶向KRAS可能影響正常細胞的生理功能，KRAS一度被貼上“不可成藥”的標簽。直到KRAS G12C抑制劑sotorasib和adagrasib相繼獲批，為整個RAS靶向領域打開了新的突破口。

在針對KRAS G12C突變體的藥物研發獲得突破后，科學家們把目光也轉向其它KRAS突變體，其中KRAS G12D抑制劑的研發備受關注，這一突變在多種癌癥類型中與KRAS G12C相比更為常見。在AACR大會上，多家生物技術公司展示了它們開發的KRAS G12D抑制劑。例如，Revolution Medicines公司將展示其KRAS G12D抑制劑zoldonrasib治療攜帶KRAS G12D突變的經治NSCLC患者的臨床試驗結果。Zoldonrasib是一款RAS（ON）三元復合體抑制劑，此前公布的早期臨床試驗結果顯示，在推薦2期劑量下，既往治療后的NSCLC患者中客觀緩解率達到61%，疾病控制率為89%，且未觀察到劑量限制性毒性。

Verastem Oncology公司將公布其核心在研療法VS-7375的多項研究結果，VS-7375是一款能夠與激活狀態和失活狀態的KRAS G12D突變體結合（ON/OFF）的抑制劑。它已經獲得FDA授予的快速通道資格，用于治療攜帶KRAS G12D突變的局部晚期或轉移性胰腺癌。

此外，Eilean Therapeutics等公司也將公布其KRAS G12D抑制劑的最新研究結果。

泛KRAS靶向療法成為重要研究方向

除了針對特定KRAS突變體，產業界亦在開發可同時靶向多種RAS突變體及野生型蛋白的泛RAS抑制劑。由于臨床耐藥往往通過野生型RAS同工型的代償性激活實現，泛RAS抑制策略在機制層面或更有助于阻斷適應性逃逸通路。本周已經公布3期試驗結果的daraxonrasib就是一款泛RAS抑制劑。

此外，Cogent Biosciences公司將在大會上發布泛KRAS（ON）抑制劑CGT1263的研究結果。臨床前研究顯示這款抑制劑對KRAS的選擇性是HRAS和NRAS的500倍以上。新聞稿還指出，CGT1263在表現出抗癌活性的同時，對皮膚的pERK信號抑制有限，支持CGT1263可能具有更大的治療窗口。

BlossomHill Therapeutics公司也將在大會上發布泛KRAS抑制劑BH-501284的研究結果。摘要顯示，BH-501284是一種高效、選擇性強、可口服的非共價泛KRAS抑制劑，靶向KRAS的別構switch-II口袋。BH-501284可在KRAS失活（OFF）狀態下結合KRAS突變體，其結合親和力達到皮摩爾級別。細胞洗脫實驗進一步證實BH-501284能夠緊密結合KRAS，其效果類似于共價抑制劑。值得注意的是，BH-501284的抗增殖活性僅受到生長因子（例如EGF）輕微影響，而這些生長因子通常會驅動KRAS進入活化狀態并導致耐藥。此外，在攜帶KRAS G12D、G12V和G12C突變的細胞來源異種移植（CDX）腫瘤模型中，BH-501284表現出持久且強效的活性。藥代動力學（PK）研究顯示，BH-501284在多種物種中具有良好的口服生物利用度。這些研究結果表明BH-501284是一個具有進一步開發潛力的有力候選藥物。

安進（Amgen）、英矽智能（Insilico Medicine）、中外制藥株式會社（Chugai Pharmaceutical）、Ensem Therapeutics等公司也將公布各自泛KRAS抑制劑的研究結果。

在泛KRAS抑制劑之外，泛KRAS降解劑也是靶向RAS突變體的另一種研發策略。Arvinas公司將在AACR大會上公布其泛KRAS蛋白降解靶向嵌合體的研究結果。研究人員在KRAS G12D小鼠結直腸癌模型CT-26中比較了蛋白降解靶向嵌合體介導的KRAS降解與RAS抑制的抗腫瘤活性。摘要顯示，在CT-26模型中，口服泛KRAS降解劑單藥治療可導致顯著的KRAS降解（>85%）以及顯著的腫瘤生長抑制，包括完全緩解（CR）。

一體化平臺賦能RAS靶向藥物開發

長期以來，藥明康德都在支持全球合作伙伴從藥物研究（R）、開發（D）到商業化生產（M）各個階段的需求，通過獨特的一體化、端到端CRDMO模式，助力包括RAS靶向藥物在內的突破性療法加速研發進程、早日惠及患者。

例如，藥明康德生物學業務平臺（WuXi Biology）聚焦KRAS G12D這一高度關注且具有挑戰性的腫瘤靶點，構建了覆蓋耐藥機制研究與轉化驗證的一體化模型體系，為創新藥物研發提供系統化支持?；趯RAS信號通路生物學及腫瘤適應性進化機制的深入理解，平臺成功開發多種KRAS G12D抑制劑誘導的耐藥腫瘤模型，涵蓋結直腸癌、胰腺癌及肺癌等典型KRAS驅動腫瘤類型，并通過體外誘導與體內篩選相結合的策略，實現耐藥細胞系與動物模型的系統構建與驗證。相關模型能夠有效復現臨床中常見的耐藥機制，包括KRAS獲得性突變、RTK反饋激活、MAPK與PI3K–AKT–mTOR信號重編程、細胞表型可塑性及腫瘤微環境影響等關鍵生物學過程，為下一代KRAS抑制劑及聯合治療策略評估提供可靠工具。同時，依托一體化體內外藥效評價體系和生物標志物評價平臺，實現從機制研究到藥效評價的閉環驗證，支持候選藥物在耐藥背景下的差異化活性評估與作用機制解析。依托標準化、可擴展的模型開發能力，WuXi Biology能夠幫助合作伙伴更早識別潛在耐藥風險，加速KRAS G12D靶向療法的優化與臨床轉化進程。

合作伙伴對藥明康德的工作也給予了高度評價，曾領導一款KRAS抑制劑開發的原Mirati Therapeutics高級副總裁，藥物發現負責人Matt Marx博士表示，“藥明康德是我們合作時間最長的合作伙伴之一，我們與藥明康德的化學、DMPK、毒理學、癌癥生物學和結構生物學團隊緊密合作。”他補充道：“藥明康德團隊一直是一個穩定、高效且富有成效的合作伙伴，在我們努力為癌癥患者創造有意義新療法的過程中，我們深深感謝他們在其中的支持?！?/p>

從長期被認為“不可成藥”，到KRAS G12C抑制劑獲批上市，再到多種新一代（K）RAS抑制劑和降解劑嶄露頭角，RAS靶向治療已實現從概念驗證到體系化拓展的重要跨越。治療策略也從針對單一突變體走向覆蓋多種突變體。對于患者而言，這意味著未來有望獲得更廣泛、更持久的治療選擇。依托端到端的一體化CRDMO賦能平臺，藥明康德將繼續幫助客戶將創新成果高效轉化為造福全球患者的解決方案，共同踐行“讓天下沒有難做的藥，難治的病”的愿景。

參考資料：

[1] Verastem Oncology Announces Late Breaking and Regular Abstracts Accepted for Presentation at the AACR Annual Meeting 2026. Retrieved April 15, 2026, from https://investor.verastem.com/news-releases/news-release-details/verastem-oncology-announces-late-breaking-and-regular-abstracts

[2] Abstract 4604: Preclinical efficacy of a PROTAC pan-KRAS degrader in a KRAS G12D syngeneic mouse model and concurrent immune tumor microenvironment changes. Retrieved April 15, 2026, from https://aacrjournals.org/cancerres/article/86/7_Supplement/4604/782435/Abstract-4604-Preclinical-efficacy-of-a-PROTAC-pan?searchresult=1

[3] Abstract 5120: Design and discovery of BH-501242, a novel pan-KRAS on/off inhibitor targeting KRAS switch II pocket. Retrieved April 15, 2026, from

https://aacrjournals.org/cancerres/article/86/7_Supplement/5120/780846/Abstract-5120-Design-and-discovery-of-BH-501242-a?searchresult=1

[4] Abstract 425: ISM7713, a novel oral pan-KRAS (ON/OFF) inhibitor, shows robust anti-tumor activity in solid tumors with KRAS alterations. Retrieved April 15, 2026, from https://aacrjournals.org/cancerres/article/86/7_Supplement/425/775825/Abstract-425-ISM7713-a-novel-oral-pan-KRAS-ON-OFF?searchresult=1

[5] Abstract 6736: Discovery and characterization of BH-501284: A non-covalent, pan-KRAS inhibitor for treatment of diverse KRAS-mutant tumors. Retrieved April 16, 2026, from https://aacrjournals.org/cancerres/article/86/7_Supplement/6736/778502/Abstract-6736-Discovery-and-characterization-of-BH?searchresult=1

[6] Abstract 5866: Preclinical combination approaches with the pan-KRAS inhibitor AMG 410 in KRAS-mutant cancers. Retrieved April 16, 2026, from https://aacrjournals.org/cancerres/article/86/7_Supplement/5866/781779/Abstract-5866-Preclinical-combination-approaches?searchresult=1

[7] Abstract 1008: Effect of the KRAS G12C inhibitor MK-1084 on circulating tumor DNA levels in participants with KRAS G12-mutated tumors. Retrieved April 16, 2026, from https://aacrjournals.org/cancerres/article/86/7_Supplement/1008/776576/Abstract-1008-Effect-of-the-KRAS-G12C-inhibitor-MK?searchresult=1

[8] Abstract 418: ETX-929, a potential best-In-class, oral, highly potent and selective dual ON/OFF state Pan-KRAS small molecule inhibitor for the treatment of KRAS mutant and wild-type amplified cancers. Retrieved April 16, 2026, from

https://aacrjournals.org/cancerres/article/86/7_Supplement/418/776245/Abstract-418-ETX-929-a-potential-best-In-class?searchresult=1

[9] Ensem Therapeutics Highlights Novel, Potent, and Selective Oral pan-KRAS and WRN Inhibitors with Best-in-Class Potential. Retrieved April 17, 2026, from https://www.businesswire.com/news/home/20260417371738/en/Ensem-Therapeutics-Highlights-Novel-Potent-and-Selective-Oral-pan-KRAS-and-WRN-Inhibitors-with-Best-in-Class-Potential

[10] Daraxonrasib Demonstrates Unprecedented Overall Survival Benefit in Pivotal Phase 3 RASolute 302 Clinical Trial in Patients with Metastatic Pancreatic Cancer. Retrieved April 17, 2026, from https://ir.revmed.com/news-releases/news-release-details/daraxonrasib-demonstrates-unprecedented-overall-survival-benefit

[11] Cogent Biosciences Announces Poster Presentations at the American Association for Cancer Research (AACR) Annual Meeting 2026. Retrieved April 17, 2026, from https://investors.cogentbio.com/news-releases/news-release-details/cogent-biosciences-announces-poster-presentations-american

免責聲明：本文僅作信息交流之目的，文中觀點不代表藥明康德立場，亦不代表藥明康德支持或反對文中觀點。本文也不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導，請前往正規醫院就診。

版權說明：歡迎個人轉發至朋友圈，謝絕媒體或機構未經授權以任何形式轉載至其他平臺。轉載授權請在「藥明康德」微信公眾號回復“轉載”，獲取轉載須知。