延壽32%，黃連黃柏藏抗衰秘方？自然子刊：12周逆轉心衰！

良藥苦口利于病，而在眾多苦口良藥中，以中藥第一苦、清火第一名而聞名的黃連，絕對是最有存在感的那個。派派今天要分享的就是這些苦苦的物質，沒錯，它們不僅能清熱解毒，還藏有抗衰的潛能！

最近，日本熊本大學等多家機構的研究團隊，在Nature旗下期刊《npj Aging》上發(fā)表了一項有趣的研究[1]。他們從苦苦的黃連、黃柏中找到了抗衰分子，并改造成了一種全新的線粒體活化劑。不僅讓衰老心臟回春，還能讓飽受心臟衰老困擾的小鼠延壽32%！

你可能聽過：人一生中心臟跳動的總數大約是25億到30億次。從在母體中發(fā)育的第四周開始，心臟每天要不知疲倦地搏動約10萬次，將富含氧氣和養(yǎng)分的血液精準地輸送到全身，直到生命的最后一息。

如果心臟跳動的次數有“上限”，那我們能不能提高每一次跳動的效率，從而改善衰老，變得更健康有活力呢？

心臟是人體對能量需求最高的器官之一。所以，保持“高質量心跳”的關鍵，也許就在于心肌細胞里的線粒體！而研究者注意到，心臟線粒體的衰老或是健康，其實跟線粒體長什么樣子也有點兒關系。

健康的線粒體并非書里那樣每個都長得像香腸一樣，四處散落、獨立存在和工作。為了適應心臟每一次劇烈跳動的能量需求，線粒體會互相聯結，形成一個細長、動態(tài)交織、高速傳遞能量的枝蔓網絡。

圖注：STED超分辨熒光顯微鏡成像的線粒體三維網絡結構（HeLa細胞）

動態(tài)的網絡中，那些活躍的線粒體十分細長，但一些老舊的線粒體走的卻是“破碎感”路線，它們會主動斷開成小小的碎片，接受清理和“翻新”，以保證網絡的新鮮血液不斷供應。

圖注：對照組線粒體呈細長網絡狀（綠色，藍色為細胞核）

在這個不斷更新換代的過程中，MITOL蛋白非常重要。它負責監(jiān)控線粒體形態(tài)、保證及時清除碎片和壞掉的部件。可想而知，這樣一個主管質檢的蛋白在很多衰老相關的j病中都有大作用[2]。

比如，如果人為地把小鼠心臟里的MITOL基因沉默，即使小鼠才幾個月大，心臟也會迅速出現典型的老年性心衰癥狀：擴大、變厚、無力[3]。研究者之前還發(fā)現，小鼠腦內MITOL表達在出生后就發(fā)生驟降，隨后還會隨年齡增長逐漸降低，雪上加霜[4]。

那么，有沒有什么辦法能讓MITOL的水平升上去呢？

不少傳統藥材被記載有“延年益壽”的功效，于是，研究團隊決定從中尋找靈感。他們搜集了大量植物提取物和天然活性成分，其中也不乏被認為有延年益壽、清熱解毒功效的藥材，并從細胞入手開始了一波篩選。

功夫不負有心人，研究者發(fā)現：黃連和黃柏的提取物居然能讓人類細胞內的MITOL水平飆升3倍，表現十分優(yōu)異。在小鼠身上，黃連、黃柏提取物同樣顯著提高了小鼠心臟等器官中MITOL的蛋白含量！

圖注：黃連和黃柏提取物使MITOL基因表達升高約3倍

想必細心的你已經發(fā)現了，黃連和黃柏都是赫赫有名以苦著稱的瀉火解毒藥，而它們兩個有個共同核心成分小檗堿（也稱黃連素）。難道……小檗堿就是那個提高MITOL蛋白的關鍵？

但……真相并非如此：研究者們把小檗堿加到細胞里之后，MITOL蛋白水平竟紋絲不動。而經過一番搜查，真正激活MITOL的，居然是小檗堿在體內代謝的產物——小檗紅堿（berberrubine）。

在細胞實驗中，小檗紅堿不僅大幅提高了MITOL的水平，還順帶帶動了一大批線粒體核心蛋白的活躍表達。比如負責把蛋白質拉進線粒體的識別蛋白Tom20；幫助線粒體融合成網絡的Mfn2蛋白；以及生產ATP的核心酶ATP5a。

圖注：小檗紅堿大幅提升MITOL及其他線粒體核心蛋白

這不就找到了？但事情很快開始不對了。研究者發(fā)現，小檗紅堿雖然本領高強，卻有一個致命短板：它幾乎不溶于水。這就意味著即使被吃下去，絕大部分分子只會緊緊抱團，無法進入細胞發(fā)揮作用，然后被排出體外。

看來只能改改結構了。經過一番探索，研究者發(fā)現把小檗紅堿和醋酸一起反應，可以得到一種全新的水溶性黃色固體。被改造后，1ml水就能輕松溶解近1g的它，溶解性相當于白糖（2g/ml）的一半。

圖注：小檗紅堿與醋酸反應后，從幾乎不溶的黑色粉末變?yōu)樗苄钥氨劝滋堑狞S色固體

研究者各取了線粒體、小檗紅堿英文全稱的一半，將這個化合物拼接命名為“Mitorubin”。言簡意賅，這個化合物被寄予了厚望：成為能讓線粒體活化的小檗紅堿類化合物

名字起得挺漂亮，但效果究竟怎么樣？Mitorubin真的能如愿大幅提升MITOL、增強心臟活力、對抗衰老嗎？

研究者的實驗對象是24個月大的老年小鼠，他們相當于人類七八十歲的年紀，此時心臟功能已大不如前。接著，研究者在它們喝的水里加進了0.5 mg/mL的Mitorubin，讓小鼠自由飲用。12周后，答案揭曉。

? 修復受損心臟

肉眼可見，小鼠心臟B超顯示，Mitorubin組小鼠的左心室不再像對照組那樣松垮、擴大，收縮和舒張功能都得到了顯著改善

圖注：Mitorubin組（右）左心室收縮功能改善，心腔縮小

解剖后發(fā)現，Mitorubin組小鼠的心臟重量和肺重量都更接近年輕小鼠，沒有繼續(xù)出現“代償性腫脹”，肺部也沒有因為心衰而積水淤血。同時，與心衰和纖維化相關的基因（如Nppa、Nppb、Collagen1a1等）表達也降了下來。

圖注：Mitorubin組心臟重量/脛骨長度（HW/TL）和肺重量/脛骨長度（LW/TL）顯著降低，表明心臟肥大和肺積液減輕

? 溫和“打擊”懶惰的線粒體

心臟功能的背后，線粒體又有哪些改變？研究者發(fā)現，這些Mitorubin組小鼠心臟線粒體安靜時的耗氧量、ATP合成能力、極限情況下耗氧能力，全都明顯高于對照組

圖注：Mitorubin組小鼠心臟線粒體基礎呼吸、ATP合成能力（State3）和最大呼吸（State3u）均顯著高于對照組

并且，Mitorubin全面激活了與線粒體網絡“更新換代”相關的基因，包括前文提到的促進新生的Pgc1α、Tfam，維持線粒體融合分裂平衡的Mfn1、Opa1，以及清除老舊線粒體的自噬相關基因，三管齊下。

圖注：Mitorubin激活線粒體生物合成、動力學和自噬相關基因

有趣的是，研究者發(fā)現，激活線粒體的Mitorubin反而還會引起輕微的氧化應激，但這也是它的小手段罷了~這種小小的良性壓力反而可以進一步激活細胞自身的修復系統，讓線粒體越練越強。節(jié)食斷食、運動帶來的抗衰老效果，背后也是這個原理。

? 延長壽命

對于自然衰老的小鼠來說，Mitorubin雖然把心臟保護得很好，但也擋不住腫瘤的發(fā)生。所以很遺憾，Mitorubin沒法這些因腫瘤而死小鼠的壽命。不過，在高脂飲食誘導的“代謝壓力”模型中，情況就完全不同了！

高脂飲食令小鼠的心臟加速老化，出現脂質堆積、線粒體功能障礙、心肌肥厚等常見伴隨衰老和不良習慣出現的問題。此時，長期服用Mitorubin的小鼠不僅心臟功能更好，總壽命也明顯更長，相比不干預的小鼠，最大壽命延長了約32%！

圖注：高脂飲食下，Mitorubin組小鼠最大壽命延長約32%

這恰恰說明，當阻礙抗衰的核心問題是心臟和代謝時，Mitorubin實打實地起了抗衰延壽作用！

值得一提的是，這項研究背后的團隊已經成立了初創(chuàng)公司，并啟動了商業(yè)化進程，邁出了關鍵幾步。也許在將來，Mitorubin將成為觸手可及的健康新選擇。

雖然都是增強線粒體的活力，一些通過補充NAD+來抗老的如NMN、NR等物質們與Mitorubin所走的路子并不一樣。Mitorubin它通過強化線粒體的融合、分裂、清除，讓線粒體成為不斷更新的“活水”。也許，維持細胞器的更新速度，可能比單純供給燃料更關鍵呢？