適當“缺氧”才是延壽開關？Science：再生潛力還能重啟！

再生是個非常有意思的話題，也是抗衰老敘事里，一個代表“高難度”和“高科技”的超前沿領域。

我們知道，蚯蚓被切成兩段之后，各自都還能長成完整的個體；壁虎在緊急關頭會斷尾求生，又長出新的尾巴。在漫長的進化階梯上，為啥它們似乎天生就有再生的“超能力”？

圖注：死侍和金剛狼也有令人羨慕的肢體再生能力

蠑螈作為兩棲動物的杰出代表，能在斷肢后，完美再生出一條包含骨骼、肌肉、神經和皮膚的全新肢體；爬行動物壁虎，再生的能力被局限在了尾巴上，且新生的尾巴內部沒有骨骼，更像一種“湊合用”的功能性再生。而到了進化頂端的我們，這種能力基本消失殆盡：斷掉一節手指，只能留下永久的疤痕。

這引出了一個困擾生物學界百年的終極問題：在從蠑螈到人類的進化過程中，我們究竟丟失了什么？是我們體內的“再生基因”被刪除了，還是說，它只是被一個神秘的開關給鎖住了？

近日，《Science》上發表了一項研究，把解謎的關鍵對準了進化階梯上的一個關鍵角色——蝌蚪[1]。它們和我們一樣，在發育過程中會經歷從“能再生”到“不能再生”的轉變，而這種變化，竟然與氧氣有關。

一個公平的再生擂臺

蝌蚪是個非常特別的研究對象，因為它們在當蝌蚪的時候是可以完美再生斷肢的，但長成青蛙之后就不行了。從這個角度來看，和蝌蚪處在一個生命階段的，并不是其他實驗常用的小鼠或幼年小鼠，而是小鼠胚胎

不同的地方在于，哺乳動物，不管是小鼠還是人類，即便是在胚胎階段也是不能再生肢體的。因此，它們細胞組成和發育狀態上如此接近，卻在再生能力上完全相反，正好用來對比。

下一步，究竟是什么導致了兩者再生能力的差異呢？由于蝌蚪和小鼠胚胎之間，從生活環境到生理機制都有很大差異，科學家選取了它們身上相似的肢體組織，在培養皿這個溫度、營養、濕度都完全一致的環境中培養，而變量，選擇了氧氣含量

這個選擇是經過深思熟慮的：再生能力強的物種多為水生/兩棲動物（比如蠑螈、蝌蚪、斑馬魚），它們大多生活在氧氣稀薄的水中；而所有脊椎動物的胚胎時期，也都在母體子宮這個天然的“微缺氧”環境下度過——這恰恰也是生物修復能力最強的階段。

圖注：很多實驗常用的斑馬魚，也擁有優秀的再生能力

于是，研究團隊將取出的肢體組織，分別置于兩種模擬環境中：

• 低氧環境(96孔板培養)：完全浸沒在培養液中，模擬水中或子宮內的低氧狀態。

• 高氧環境(氣-液界面培養)：部分暴露在空氣中，模擬陸地上的高氧狀態。

如果“低氧”真的是一種促進組織修復和再生的原始信號，那么我們體內負責感知和傳遞這個信號的工具就格外重要了。

圖注：猜一猜，控制氧含量之后，它們的再生能力會產生什么變化呢？

有一種叫HIF1A（缺氧誘導因子-1α）的蛋白被科學家選中：在氧氣充足時，它會被細胞迅速降解，不留痕跡；而一旦環境缺氧，它就會立刻穩定下來，進入細胞核去傳達指令，啟動一系列修復程序。甚至之前的研究已經零星地表明，HIF1A在皮膚傷口愈合[2]、肌肉干細胞激活[3]等過程中扮演著積極的角色。

由內而外的關鍵因素都已就位，實驗開始了。

被氧氣左右的再生能力

這個困擾我們多年的再生問題，居然真的在不同氧氣濃度的調控下，展現出了截然不同的結局。

No.1

低氧環境喚醒修復能力

在正常的陸地高氧下，小鼠胚胎的斷肢傷口幾乎是“罷工”狀態，上皮細胞始終停留在傷口邊緣；然而在低氧條件下，小鼠細胞則在極短的時間內就完成了傷口閉合。

圖注：96w的分組即模擬水下低氧環境，修復能力得到了非常大幅的提升

更有意思的是，記得HIF1A嗎？它原本在富氧環境下會被降解，但是實驗只需要通過藥物穩定住它，不需要改變氧氣濃度，就能達到同樣好的愈合效果。

這個結果表明，哺乳動物并不是完全沒有再生潛力，而是在平時生活的環境中，這個“再生開關”被關掉了。

No.2

細胞擺脫“老齡化”的僵硬

為什么低氧下的細胞會更有活力呢？

圖注：圖D為高氧環境，E為低氧環境。圖像為肌動蛋白，圖中的明黃色條帶就是堆積的、大量僵硬的肌肉纖維

科學家發現，在高氧條件下，小鼠細胞內部會堆積大量的骨架蛋白，變得僵硬、死板——這種狀態與我們了解到衰老帶來的“組織纖維化”很像，僵硬的細胞于是失去了遷移和自我修復的能力。但在低氧信號的引導下，細胞內部則重新變得像年輕細胞一樣柔軟且富有流動性。

而且這種變化，還影響到了細胞內部一種叫做YAP的蛋白：

圖注：圖中紅色的部分代表YAP蛋白，左側的蝌蚪細胞不管在什么環境下，YAP信號都能夠進入細胞核；右側的小鼠細胞核內YAP信號則明顯少于左側，說明YAP沒有被有效激活進入細胞核

YAP在細胞內專門負責感應環境壓力，只有當外界環境足夠柔軟時，YAP才能順利進入細胞核，傳達啟動修復的指令。在高氧環境下，由于組織變得僵硬，YAP被擋在了細胞核外。

No.3

基因層面的改變

如果說前面說細胞變得“柔軟”是創造了更適宜再生的條件，那么下圖則幾乎是基因層面的重塑。

圖注：圖像展示了哺乳動物在不同氧環境下的基因變化，負責抑制的K27me3在低氧時被抑制，負責激活的K4me3在低氧時被激活，表示在低氧條件時，再生能力在基因層面更容易被激活

在平時的高氧環境中，小鼠體內那些負責再生的核心基因被K23me3牢牢鎖住；但切換到低氧環境，負責激活的K4me3就大量接管了它們，讓那些只有在胚胎發育時期才會用到的關鍵基因，重新獲得了被讀取的機會。

通往年輕和再生的路徑并沒有消失，只是在自然狀態下沒有被啟動。而現在這個變化，無異于我們長久以來想做到的“表觀遺傳重塑”

再生的鑰匙，被我們丟哪了？

目前為止我們看到，小鼠組織在低氧環境下已經做好了從物理到基因層面的準備工作，只等一個決定性的信號，就可以真正動工了。

科學家在已經做好準備的小鼠細胞中加入了一組能夠誘導肢體發育的強效生長因子——BFCE。然后我們真的看見了再生：

圖注：黃色的亮點是Fgf8蛋白，它標志著再生的啟動

在低氧環境的加持下，原本修補傷口都費勁的小鼠肢體，開始表達出以往沒有的Fgf8蛋白，這表明細胞已經從單純的愈合轉向真正的器官重建

這時就有人問了，派派派派，為什么我們要這么費勁才能重啟的再生過程，蝌蚪它們卻天生就擁有呢？難道說這是進化過程中，又一種被我們“拋棄”的能力嗎？

圖注：不能再生的動物，高表達著EGLN和VHL基因

科學家通過對比不同動物的基因圖譜，發現了人類和小鼠體內高表達著一類特殊的“監管蛋白”（如EGLN和VHL），只要環境中有充足氧氣，它們就會降解掉那個重要的HIF1A。而蝌蚪和蠑螈體內的這套系統則幾乎不啟動。

是的，這也許又是進化的權衡：在陸地的高氧環境中，哺乳動物追求的是更精密的大腦、更穩定的代謝和更嚴苛的癌癥防御系統。為了防止細胞在修復過程中過度增殖失控，進化選擇犧牲了那份原始的再生能力。

結語

以往，我們可能傾向于接受自己天生就沒有再生能力的事實，而今天，我們不僅了解到了“關閉”再生能力的關鍵點，甚至還見到了成功的重啟范例。

更妙的是，有些我們已知的抗衰方案，就與今天的實驗有著同一套思路——比如，間歇性低氧訓練（IHT）就直接利用了本文提到的HIF1A機制，用短暫的低氧壓力穩定HIF1A，從而激活干細胞、改善線粒體功能；高壓氧艙呢，在你回到正常環境時，身體也會產生一種“相對缺氧”的錯覺，誘發類似低氧的修復反應。

盡管從喚醒潛能到真正的“斷肢重生”還有不短的距離，但這仍然是一個值得欣喜的消息。

抗衰老的方案，遠不止偏被動的“查漏補缺”，更是一場我們或許可以主動發起的時間博弈。當我們真正掌握了這把調節氧氣感知的鑰匙，也許歲月對我們來說，將只是一段可以隨時被重新激活、重新開啟的旅程。

參考文獻

[1] Tsissios, G., Leleu, M., Hu, K., Demirtas, A. E., Hu, H., Vinzens, S., Kawanishi, T., Skoufa, E., Valanju, A., Valente, A., Noseda, L., Ochi, H., Herrera, A., Sakar, S., Tanaka, M., Wickstr?m, S. A., Zenk, F., & Aztekin, C. (2026). Species-specific oxygen sensing governs the initiation of vertebrate limb regeneration. Science, 392(6794). https://doi.org/10.1126/science.adw8526

[2] Hong, W. X., Hu, M. S., Esquivel, M., Liang, G. Y., Rennert, R. C., McArdle, A., Paik, K. J., Duscher, D., Gurtner, G. C., Lorenz, H. P., & Longaker, M. T. (2014). The Role of Hypoxia-Inducible Factor in Wound Healing. Advances in wound care, 3(5), 390–399. https://doi.org/10.1089/wound.2013.0520

[3] Sinha, K. M., Tseng, C., Guo, P., Lu, A., Pan, H., Gao, X., Andrews, R., Eltzschig, H., & Huard, J. (2019). Hypoxia-inducible factor 1α (HIF-1α) is a major determinant in the enhanced function of muscle-derived progenitors from MRL/MpJ mice. FASEB journal : official publication of the Federation of American Societies for Experimental Biology, 33(7), 8321–8334. https://doi.org/10.1096/fj.201801794R