Adv Sci｜華中科技大學劉劍峰等合作揭示mGluR2/mGluR3在AD中的差異化作用機制

如今老年人群體越來越多，不少老人會慢慢記性變差、認不出親人、生活無法自理，這就是大家常說的阿爾茨海默病。病根其實是大腦里的有害蛋白越積越多，慢慢堆積結塊，一點點損傷大腦神經，慢慢毀掉記憶與認知。普通藥物很難穿透大腦，治療效果一直不理想。

小巧的納米抗體更容易進入腦部，精準發揮作用，是很有潛力的新型治療方式。

基于此，2026年4月14日，華中科技大學生命科學與技術學院Philippe Rondard教授、劉劍峰教授研究團隊在《Advanced Science》雜志發表了“Divergent Roles of mGlu2 and mGlu3 Receptors in Amyloid-β Production and Cognitive Dysfunctions in Alzheimer’s Disease”揭示了mGlu2和mGlu3受體在阿爾茨海默病中Aβ生成與認知功能障礙的差異化作用。

清除β-淀粉樣蛋白是阿爾茨海默病的熱門治療方向。納米抗體穿透力更強、靶向性更好，適合腦部疾病治療。兩種谷氨酸受體作用截然相反：mGluR2會促進致病蛋白生成，mGluR3則起到保護抑制作用。實驗證實，靶向激活mGluR2的納米抗體會加重小鼠腦內斑塊沉積與認知損傷。mGluR2是阿爾茨海默病關鍵靶點，納米抗體也為該病靶向治療提供了新方向。

圖一 兩種受體，作用截然相反

為弄清兩種受體如何影響有害蛋白Aβ????的生成，作者在細胞中開展實驗，觀察受體激活后蛋白的加工變化。實驗選用特異性納米抗體精準激活mGluR2，搭配通用激動劑做對照，這款納米抗體靶向性強，只作用于mGluR2，效果穩定且作用專一。

實驗結果顯示，激活mGluR2會明顯促進Aβ????產生與釋放，激活mGluR2則沒有該效果。單獨使用納米抗體或搭配低劑量激動劑，都會加重這一現象，而抑制劑能有效阻斷該過程。環境中的天然谷氨酸，也會輔助納米抗體提升有害蛋白含量。

排除了受體表達量差異的干擾后，對照實驗結論依舊可靠。后續驗證發現，mGluR2促進有害蛋白生成的過程，依賴G蛋白信號通路。

兩種受體對蛋白加工走向完全不同：激活mGluR2會生成致病片段，激活mGluR3則引導蛋白走向無害代謝途徑，從源頭減少毒性蛋白積累。

圖二 靶向調控 mGluR2 加劇認知與行為異常

為驗證mGluR2會促進體內致病淀粉樣蛋白生成，研究用5xFAD轉基因小鼠（該小鼠會過量產生Aβ1-42，出現認知和行為損傷）做實驗。給小鼠長期注射能進入大腦、藥效維持 7天的mGluR2正向變構調節劑納米抗體 DN13-DN1，從 4 周齡開始每周 1 次，持續 22 周至 6.5月齡（此時小鼠認知損傷可檢測）。

實驗結果顯示：新物體識別實驗中，5xFAD小鼠本身記憶力差，用 DN13-DN1后認知缺陷更嚴重；無藥理活性的對照納米抗體DN1給藥后，小鼠狀態無變化，說明認知惡化是 DN13-DN1 靶向調控 mGluR2 導致，且不影響正常小鼠。T 迷宮實驗表明，DN13-DN1 會加劇小鼠短期和空間記憶衰退；埋珠實驗顯示，它會加重模型小鼠偏低的焦慮水平，DN1 則無此作用。兩類納米抗體均不影響小鼠筑巢、自主活動等基礎行為，僅損傷認知相關功能。

長期給藥后，小鼠體重、存活率基本正常；對正常小鼠多器官檢測，僅腎臟有輕微細胞改變（非藥物毒副作用），無明顯毒性。

綜上，長期用納米抗體激活 mGluR2，會顯著加重患病小鼠的識別、空間記憶損傷，但對健康小鼠行為無不良影響。

圖三 mGluR2 調控Aβ沉積與神經炎癥

前期研究已發現，納米抗體DN13-DN1會加重阿爾茨海默病模型小鼠的認知損傷。本研究繼續探究其對腦部淀粉樣蛋白沉積的影響。

結果顯示，DN13-DN1 會明顯增加模型小鼠海馬、大腦皮層的淀粉樣斑塊，促使可溶性 Aβ1-42 聚集，形成難溶解的沉積斑塊，加重腦部病變，還會激活腦部免疫細胞、加劇炎癥反應；對照抗體 DN1 無明顯不良作用，兩種抗體均不會影響正常小鼠。

該藥物的損傷作用存在腦區差異，會降低小鼠大腦皮層 mGluR2 的表達，但不會造成神經元凋亡。整體來看，DN13-DN1 僅在病理狀態下發揮作用，通過促進蛋白沉積與炎癥，加重病情，且皮層受體下調和神經元死亡無關。

總結

這些發現將 mGluR2 確立為極具潛力的治療靶點，同時為基于納米抗體的調節劑研發提供了理論支撐。這類調節劑有望在神經退行性疾病的治療場景中，實現對 G 蛋白偶聯受體（GPCR）功能精準、安全的調控，為 AD 等疾病的治療開辟新的技術路徑。

文章來源：

https://doi.org/10.1002/advs.202523791

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