《細(xì)胞》子刊：刷新認(rèn)知！中國科學(xué)家揭示脊柱健康的“剛?cè)岵?jì)”之道

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脊柱是支撐軀體的骨骼框架，具有維持軀體直立姿態(tài)的重要功能。

椎間盤是脊柱的關(guān)鍵組成部分，直立行走帶來的機(jī)械負(fù)荷，被視為人類腰背痛與脊柱退行性疾病的主要“元兇”。

然而，一個矛盾的現(xiàn)象是：漸進(jìn)式的力學(xué)干預(yù)（如快步行走）卻被證實能有效降低腰背痛風(fēng)險。那么，椎間盤究竟是如何處理這些“壓力”，甚至將其轉(zhuǎn)化為維持自身健康積極信號的呢？

近日，陸軍軍醫(yī)大學(xué)陸軍特色醫(yī)學(xué)中心甘翼搏/賀健/劉鵬團(tuán)隊，聯(lián)合解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心劉兵團(tuán)隊，在Cell Reports上發(fā)表的研究論文為我們揭開了謎底[1]。

他們首次在人與小鼠脊柱的高應(yīng)力區(qū)域，發(fā)現(xiàn)并定義了一種名為“膠原化”（collagenesis）的全新椎間盤健康表型。這項研究不僅揭示了椎間盤主動適應(yīng)有益機(jī)械應(yīng)力、維持“剛?cè)岵?jì)”平衡的細(xì)胞與分子機(jī)制，更突破了椎間盤細(xì)胞來源的傳統(tǒng)認(rèn)知，為理解脊柱健康、開發(fā)全新的力學(xué)干預(yù)療法防治腰背痛提供了全新視角。

傳統(tǒng)觀點認(rèn)為，椎間盤中心的髓核富含柔韌的蛋白聚糖，主要負(fù)責(zé)緩沖。

而這項研究通過多學(xué)科技術(shù)整合分析發(fā)現(xiàn)，在承受較高生理性負(fù)荷的區(qū)域（如人類腰骶部、小鼠骶尾交界處），椎間盤會發(fā)展出一種截然不同的狀態(tài)。

它的核心特征是髓核中II型膠原蛋白顯著富集，這賦予了它更強(qiáng)的抗壓縮和抗彎曲力學(xué)性能。研究團(tuán)隊將這種狀態(tài)定義為“膠原化”。關(guān)鍵的是，這種“膠原化”并非病理退化。它不表達(dá)典型的退變標(biāo)志物，并且能抵抗損傷后的纖維化。

研究人員還發(fā)現(xiàn)，“膠原化”與經(jīng)典的“柔性”椎間盤并存，共同實現(xiàn)了脊柱生物力學(xué)中“柔”與“剛”的精密平衡，是椎間盤應(yīng)對直立行走挑戰(zhàn)的積極適應(yīng)策略。

上圖將小鼠脊柱藝術(shù)化地比擬為一株“翠竹”。其主干由真實的小鼠脊柱免疫熒光顯微圖像構(gòu)成，展現(xiàn)了椎間盤的生物學(xué)結(jié)構(gòu)。一束追光精準(zhǔn)聚焦于根部的膠原化椎間盤（高表達(dá)II型膠原，呈白色），象征著這一新發(fā)現(xiàn)的堅固結(jié)構(gòu)，為支撐直立姿勢提供了關(guān)鍵的力學(xué)基礎(chǔ)。相比之下，頂部的經(jīng)典柔性椎間盤（富含蛋白聚糖，呈黑色）則代表了脊柱原有的靈活與緩沖功能。整體設(shè)計將生物構(gòu)造與自然意象相融合，形象地詮釋了本研究的核心發(fā)現(xiàn)——椎間盤通過“膠原化”與經(jīng)典狀態(tài)的協(xié)同，實現(xiàn)了骨骼系統(tǒng)中力量與柔韌之間的動態(tài)、優(yōu)雅平衡。

值得注意的是，“膠原化”表現(xiàn)出高度的物種保守性和明確的時空規(guī)律。在小鼠高應(yīng)力部位，“膠原化”的發(fā)生率高達(dá)82.9%。在人類中的發(fā)現(xiàn)更具啟示性：空間上，越接近承受主要負(fù)荷的腰骶部，椎間盤的II型膠原表達(dá)越高；時間上，胚胎期（低負(fù)荷）未見膠原化，而該進(jìn)程恰恰從嬰兒開始直立行走時啟動，并在成年期達(dá)到高峰。

這強(qiáng)烈提示，“膠原化”是椎間盤為適應(yīng)“直立行走”這一進(jìn)化挑戰(zhàn)，而發(fā)展出的關(guān)鍵力學(xué)適應(yīng)程序，是與生俱來的保護(hù)機(jī)制。

更令人驚訝的是其細(xì)胞起源。傳統(tǒng)認(rèn)知中，髓核由脊索細(xì)胞演化而來。但本研究發(fā)現(xiàn)，在“膠原化”的椎間盤中，脊索細(xì)胞消失了。取而代之的，是一群非脊索譜系、高表達(dá)PDGFRA、PROCR、PRRX1的椎間盤祖細(xì)胞。這群由該團(tuán)隊前期鑒定的PROCR+細(xì)胞[2]，具有強(qiáng)大的干性和軟骨分化潛能。它們特異性地分布于膠原化區(qū)域，并主導(dǎo)了這一結(jié)構(gòu)的形成。

那么，機(jī)械應(yīng)力如何啟動這一“膠原化”程序？研究團(tuán)隊通過構(gòu)建尾部肌腱離斷模型來降低應(yīng)力，結(jié)果發(fā)現(xiàn)膠原化的出現(xiàn)概率大幅降低，證實機(jī)械負(fù)荷是驅(qū)動因素。

進(jìn)一步的機(jī)制挖掘鎖定了機(jī)械敏感離子通道TRPV4。該通道在膠原化區(qū)域的細(xì)胞中高表達(dá)。在TRPV4基因敲除小鼠中，膠原化進(jìn)程嚴(yán)重受損，II型膠原合成不足，力學(xué)性能顯著下降。這明確了TRPV4是感知機(jī)械應(yīng)力、啟動下游膠原合成程序的核心分子開關(guān)。

膠原化椎間盤的多維度表型特征、發(fā)生機(jī)制及其人鼠高度保守性

總的來說，這一研究首次系統(tǒng)地描繪了椎間盤通過“膠原化”這一主動生理進(jìn)程來適應(yīng)和利用有益應(yīng)力的全新圖景。該研究不僅是對椎間盤基礎(chǔ)生物學(xué)的重要更新，闡明了PROCR+祖細(xì)胞和TRPV4通道的核心作用，更重要的是為未來脊柱退行性疾病的防治開辟了新思路。

這項研究突破了以往主要關(guān)注“病理性應(yīng)力如何導(dǎo)致退變”的范式，將科學(xué)焦點轉(zhuǎn)向了“生理性應(yīng)力如何主動維護(hù)健康”。它提示我們，未來防治腰背痛的策略，或許不應(yīng)只著眼于“減少損傷”，更可以著眼于“主動增強(qiáng)適應(yīng)性保護(hù)”——即通過精準(zhǔn)調(diào)控力學(xué)信號通路（如靶向TRPV4）或利用內(nèi)源性祖細(xì)胞，來早期干預(yù)椎間盤的“健康加固”程序，從而開發(fā)出全新的力學(xué)干預(yù)療法。

這項研究讓我們看到，進(jìn)化賦予脊柱的，不只有脆弱的隱患，更有主動適應(yīng)壓力的生命智慧。

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參考文獻(xiàn)：

[1]. He J, Huang S, Li Y, et al. Collagenesis orchestrates mechanoadaptive development and homeostasis of intervertebral discs. Cell Rep. 2026;45(3):117076. doi:10.1016/j.celrep.2026.117076

[2]. Gan Y, He J, Zhu J, et al.. Spatially defined single-cell transcriptional profiling characterizes diverse chondrocyte subtypes and nucleus pulposus progenitors in human intervertebral discs. Bone Res. 2021;9(1):37.

本文作者丨BioTalker