北京大學顧晉/賈桂芳團隊揭示結直腸癌卵巢轉移關鍵機制 成果刊發(fā)《Cancer Research》

近日，國際頂尖腫瘤學期刊《Cancer Research》發(fā)表一項重要研究成果，由北京大學首鋼醫(yī)院顧晉教授團隊聯(lián)合北京大學化學與分子工程學院賈桂芳教授團隊共同完成。他們深入揭示并明確了?AKT3驅動的上皮—間質可塑性通過腫瘤微環(huán)境重塑調控結直腸癌卵巢轉移的嶄新機制?，為這一臨床兇險、治療棘手的特殊轉移類型提供了全新的潛在治療靶點與精準療法研發(fā)平臺。

結直腸癌是我國乃至全球發(fā)病率最高的致死性惡性腫瘤之一，在女性患者中，結直腸癌卵巢轉移（CROM）是一種獨特的、較為罕見的轉移亞型，它多見于50歲左右的圍絕經(jīng)期女性，具有發(fā)病早、進展快、預后差的特點。大約5%到10%的女性結直腸癌患者會受到這一轉移亞型的威脅，一旦發(fā)生卵巢轉移，患者5年生存率僅在12%至27%之間。這類腫瘤對常規(guī)化療藥物存在明顯的內在耐藥性，這可能與卵巢腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制生態(tài)位及代謝失調有關。盡管CROM對年輕女性患者具有嚴重的臨床影響，但其分子與生物學機制仍不清楚。目前尚無針對CROM的特異性治療方案，這凸顯了對其進行全面分子特征解析以指導精準干預策略的迫切需求。

為破解這一關鍵問題，顧晉教授團隊與賈桂芳教授團隊合作，依托高精度單細胞測序技術，對35例患者、共計155163個細胞的單細胞RNA測序數(shù)據(jù)進行深度整合分析，并匹配了批量轉錄組圖譜。研究團隊最終在腫瘤侵襲前沿發(fā)現(xiàn)了啟動卵巢轉移的“元兇”，即AKT3+上皮—間質轉化（EMT）樣細胞。

模式機理圖（圖片源自 Cancer Research ）

團隊通過體內異種移植模型進行功能驗證表明，AKT3缺失會減少卵巢定植，而過表達AKT3則賦予細胞具有侵襲能力的間質表型。此外，AKT3+間質樣細胞與癌癥相關成纖維細胞（CAFs）之間的相互對話在重塑腫瘤微環(huán)境中起關鍵作用。對CROM患者的原發(fā)腫瘤標本進行多重免疫熒光染色顯示，在侵襲前沿，AKT3+/SNAIL+/ITGB1+的腫瘤出芽細胞與α-SMA+（α-平滑肌肌動蛋白）CAFs在空間上緊密相鄰，這為上述機制提供了直觀的證據(jù)。

為了在更接近患者真實病情的模型上驗證其應用潛力，團隊還構建了CROM?患者來源的類器官?。在類器官模型中，無論通過藥物抑制還是基因敲低，只要精準靶向AKT3，便能成功抑制腫瘤細胞的惡性表型。研究結果闡明了一個由AKT3驅動的正反饋環(huán)路：這些AKT3+的癌細胞并非孤軍奮戰(zhàn)，它們將EMT可塑性與CAF激活相耦合，是驅動CROM的關鍵機制，并提出CROM類器官可作為開發(fā)針對這一侵襲性結直腸癌亞型的精準療法的可靠平臺。

本研究清晰地描繪出一條由AKT3驅動的、串聯(lián)起癌細胞可塑性與腫瘤微環(huán)境重塑的正反饋環(huán)路，為理解CROM過程的生物學本質提供了關鍵見解。更重要的是，該研究成功構建了CROM-PDOs（結直腸癌卵巢轉移的患者來源類器官），并將其應用于多項體外實驗，為進一步的機制研究與藥物篩選提供了重要平臺。

摘自公眾號iNature

編輯：黨委辦公室