上海
羅氏（Roche）近日宣布，美國FDA已受理旗下在研口服選擇性雌激素受體降解劑（SERD）giredestrant聯合依維莫司（everolimus）用于治療成年雌激素受體（ER）陽性、人表皮生長因子受體2（HER2）陰性、攜帶
ESR1突變，且在既往內分泌治療后出現復發或疾病進展的局部晚期或轉移性乳腺癌患者的新藥申請（NDA）。FDA預計將于2026年12月18日前作出審評決定。
ER陽性乳腺癌約占全部乳腺癌病例的70%。當患者對內分泌治療產生耐藥，尤其是在接受CDK4/6抑制劑治療后，疾病進展風險將顯著增加，并與較差預后相關。針對這一治療挑戰，giredestrant聯合everolimus等口服聯合方案通過靶向兩條不同的信號通路發揮作用，同時無需注射給藥，有望在維持療效的同時降低治療對患者日常生活的影響。
圖片來源： 123RF
此次申請受理基于3期evERA乳腺癌研究結果。研究顯示，與標準內分泌治療聯合everolimus相比，giredestrant聯合everolimus在意向治療（ITT）人群和ESR1突變人群中分別將疾病進展或死亡風險降低44%和62%。在
ESR1突變人群中，giredestrant組與對照組的中位無進展生存期（PFS）分別為9.99個月和5.45個月（HR=0.38，95% CI：0.27-0.54，p<0.0001）；在ITT人群中，中位PFS分別為8.77個月和5.49個月（HR=0.56，95% CI：0.44-0.71，p<0.0001）。
在數據分析時，總生存期（OS）尚未成熟，但在ITT人群（HR=0.69，95% CI：0.47-1.00，p=0.0473）和
ESR1突變人群（HR=0.62，95% CI：0.38-1.02，p=0.0566）中均觀察到明確的積極趨勢。目前OS隨訪仍在持續，將在后續分析中進一步評估。安全性方面，giredestrant聯合治療的不良事件總體可控，與各單藥已知安全性特征一致，未發現新的安全性信號，包括未觀察到光幻視（photopsia）。
Giredestrant為一款口服、潛在“best-in-class”的下一代SERD，且具有完全拮抗作用。其設計用于阻斷雌激素與雌激素受體結合，誘導受體降解，從而抑制或減緩腫瘤細胞生長。
羅氏旗下基因泰克（Genentech）的研發團隊曾在
Journal of Medicinal Chemistry上發布了giredestrant的開發過程。藥明康德為該研究提供了協助。
研究人員指出，雖然首款SERD fulvestrant在2002年首次獲得批準，但是它成藥特征方面的局限讓它只能通過肌肉注射給藥，限制了它與靶點的結合和效力。因此，開發口服SERD，并且改良SERD的效力、安全性和口服利用度成為多家公司的研究方向。
首先，研究團隊確定了一款在體外拮抗、降解和抑制增殖檢測中均表現出高度活性，并且具有好的口服利用度的候選化合物12。然而這款候選化合物因為親脂性較強，導致成藥性不高。以這款候選化合物為基礎，研發團隊進行了一系列的化學改造。在維持其活性的同時，降低分子的親脂性，最終產生的候選化合物26與12相比溶解度提高了10倍，同時在拮抗、降解和抑制增殖檢測中表現的活性也提高了2-5倍。
進一步的優化生成了候選化合物33和35，它們具有最強的降解效率，同時在活性和成藥性方面取得了良好的平衡。
圖片來源：參考資料[2]
基于35和ERα的晶體結構，研究人員對35進行了微調，開發出更多的候選化合物。在經過多重體外檢測的評估之后，確定35不但具有良好的降解效率，而且在降解ERα之前就能夠有效地抑制ERα的活性，具有防止ERα激活靶點基因的雙重功能。
在多種動物模型的檢測中，35不但表現出良好的活性，還在體外和體內研究中表現出良好的安全性。而且，它與CDK4/6抑制劑聯用時，不但沒有表現出不良的藥物相互作用，而且在不同的小鼠模型中表現出增強抗癌效果。這款候選化合物最終被選定進入臨床開發，也就是正在臨床試驗中接受檢驗的giredestrant。
隨著giredestrant的上市申請獲得FDA受理，該療法距離上市又近了一步。期待該藥物能夠順利獲批，早日造福乳腺癌患者。
參考資料：
[1] FDA accepts New Drug Application for Roche’s giredestrant in ESR1-mutated, ER-positive advanced breast cancer. Retrieved February 20, 2026 from https://www.roche.com/investors/updates/inv-update-2026-02-20
[2] Liang et al., (2021). GDC-9545 (Giredestrant): A Potent and Orally Bioavailable Selective Estrogen Receptor Antagonist and Degrader with an Exceptional Preclinical Profile for ER+ Breast Cancer. Journal of Medicinal Chemistry, https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.1c00847
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