沙芬酰胺：從癲癇到帕金森，雙重機制成治療新方向

1817年，詹姆斯·帕金森（James Parkinson）在《一篇關于震顫麻痹的論文》（An Essay on the Shaking Palsy）中詳細描述了一種被稱為“震顫麻痹”的疾病，患者不僅面臨無意識的震顫和肌無力，甚至在行走時會不由自主地變為小跑 。兩百年過去了，這種后來以他名字命名的疾病——帕金森病（Parkinson's Disease，PD），已經成為全球第二大常見的神經退行性疾病，我國已有超過500萬帕金森病患者，占全球帕金森病患者數量約一半。

雖然有了 左旋多巴（L-dopa）這樣的“黃金標準”藥物，但其局限性亦日益凸顯。隨著病程進展和長期用藥，患者常出現運動波動（如“劑末效應”）和異動癥，且非運動癥狀（如認知障礙、疼痛）往往缺乏有效干預手段。因此，開發能夠兼顧多巴胺能與非多巴胺能通路，且具有潛在神經保護作用的新型藥物，成為神經藥理學研究的重點方向。

今天我們要講述的就是——沙芬酰胺（Safinamide）。沙芬酰胺作為一種具有雙重作用機制的新型α-氨基酰胺衍生物，其研發歷程展現了從抗癲癇藥物篩選到抗帕金森病藥物開發的轉化醫學邏輯。本文將詳細回顧 沙芬酰胺 的發現過程、構效關系研究、獨特的作用機制及其臨床應用價值。

一、藥物發現：從米拉醋胺到沙芬酰胺的演進

藥物研發往往充滿了偶然。沙芬酰胺 的故事始于一個叫做 米拉醋胺（Milacemide）的化合物。米拉醋胺 的化學結構相對簡單，是一種乙酰胺衍生物（2-n-戊氨基乙酰胺）。

米拉醋胺 最初被設計為抗癲癇藥物，它在某些特定的癲癇模型（如荷包牡丹堿誘導的癲癇）中表現出色，但在其他模型中卻效果平平 。更有趣的是，米拉醋胺 是大腦中單胺氧化酶B（MAO-B）的底物，它會被代謝成甘氨酸——一種抑制性神經遞質。科學家們原本寄希望于它能成為一種治療癲癇的重磅炸彈，但臨床試驗結果令人失望。我在摩熵醫藥數據庫中回溯該項目歷史時發現，米拉醋胺 的開發因療效未達預期而在當時被迫終止。

截圖來源：摩熵醫藥-全球藥物研發數據庫

盡管 米拉醋胺 作為藥物失敗了，但它留下的生化線索卻引起了埃爾巴公司藥物化學家保羅·皮瓦內羅（Paolo Pevarello）及其團隊的濃厚興趣。他們注意到，米拉醋胺 雖然抗驚厥效果不佳，但它確實是MAO-B的底物，且其分子骨架具有良好的代謝穩定性。這引發了一個關鍵的科學問題：是否可以通過修飾這個分子骨架，切斷其生成甘氨酸的代謝路徑，轉而強化其自身的神經調節活性？

為了回答這個問題，研究團隊啟動了一項龐大的構效關系（SAR）研究計劃。他們不再將目標局限于尋找甘氨酸的前體，而是試圖合成一類全新的α-氨基酰胺衍生物。

這項化學工程主要圍繞分子的三個核心區域進行改造：

1. 氨基末端：研究人員移除了 米拉醋胺 原有的戊基鏈，嘗試引入更復雜的基團，以改變分子的親脂性和受體結合能力。

2. 芳香環區域：他們引入了芐基結構，并在芳環的不同位置嘗試添加鹵素（如氯、氟）或烷氧基取代基。這被證明是決定活性的關鍵步驟。

3. 連接臂：調整兩個芳香環之間的距離和連接方式，以優化分子在靶點口袋中的空間構象。

在合成了數百個化合物并進行了艱苦的篩選后，規律逐漸浮出水面。數據顯示，保留芐基仲氨基結構對于保持活性至關重要，而引入大的親脂性基團（特別是芐氧基）能顯著提升抗驚厥效力。更重要的是，研究人員發現，這些新分子的抗癲癇活性與甘氨酸的生成毫無關系，也與單純的MAO抑制作用不完全平行。這意味著，他們可能觸碰到了一個新的作用機制。

在眾多衍生物中，代號為PNU-151774E的分子脫穎而出。它的化學名稱是(S)-2-[[(3-氟芐基)氧基]芐基]氨基]丙酰胺甲磺酸鹽，即后來的 沙芬酰胺（Safinamide）。

沙芬酰胺 的結構優化可謂是神來之筆：

?氟原子的引入：在遠端苯環的間位（3-位）引入一個氟原子。這一微小的改動極大地提高了分子的代謝穩定性，并增強了其穿透血腦屏障的能力。相比于氯代衍生物，氟代衍生物通常具有更佳的藥代動力學性質。

?手性的選擇：研究團隊特意分離并測試了(R)-對映體和(S)-對映體。雖然兩者在抗驚厥活性上差異不大，但(S)-對映體在安全性方面表現更優，引發行為毒性的劑量遠高于(R)-對映體，因此被選為候選藥物。

?雙重特性的顯現：最令人興奮的是，沙芬酰胺 不僅展現出了強大的電壓依賴性鈉通道阻滯能力（這是其抗癲癇活性的基礎），還被意外發現是一個極其強效且高度選擇性的MAO-B抑制劑。

這種獨特的“一石二鳥”特性——既能通過抑制MAO-B提升多巴胺水平，又能通過離子通道調節抑制谷氨酸釋放——讓研究人員意識到，這個本為癲癇設計的分子，可能是帕金森病治療領域夢寐以求的“圣杯”。于是，研發方向發生了戰略性轉折，沙芬酰胺 正式踏上了抗帕金森病的征途。

二、藥理學機制：雙重靶點

與傳統單靶點藥物不同，沙芬酰胺 具有高度差異化的多模式作用機制，這為其在PD治療中的廣泛應用奠定了理論基礎。

1. 高選擇性、可逆的MAO-B抑制

沙在帕金森病的早期和中期，治療的核心目標是維持紋狀體內多巴胺的濃度。單胺氧化酶B（MAO-B）是負責降解突觸間隙多巴胺的關鍵酶。

?極致的選擇性

沙芬酰胺 對MAO-B表現出了驚人的選擇性。體外實驗數據顯示，它抑制MAO-B的能力是抑制MAO-A（主要負責代謝5-羥色胺和去甲腎上腺素）的1000至5000倍。這種高選擇性至關重要，因為它從根本上避免了非選擇性MAO抑制劑常見的“奶酪效應”。患者在服用 沙芬酰胺 時，無需像服用老一代藥物那樣嚴格限制富含酪胺的食物（如陳年奶酪、紅酒），極大地提高了患者的生活質量和依從性。

?可逆性的優勢

與 司來吉蘭（Selegiline）和 雷沙吉蘭（Rasagiline）等不可逆的“自殺性”抑制劑不同，沙芬酰胺 是一種可逆性抑制劑。不可逆抑制劑會與酶形成共價鍵，永久性地破壞酶的活性，機體必須合成新的酶蛋白才能恢復功能，這一過程可能需要數周。而 沙芬酰胺 與MAO-B的結合是動態平衡的，一旦停藥，酶活性可在數小時至一天內恢復。這種特性賦予了臨床醫生極大的靈活性，特別是在需要緊急手術或調整藥物方案時，安全性更高。

2. 離子通道阻滯與非多巴胺能調節

這是 沙芬酰胺 區別于其他MAO-B抑制劑的核心特征。

?鈉通道阻滯

電生理研究證實，沙芬酰胺 呈狀態依賴性地阻斷電壓門控鈉通道，優先結合于失活態通道。這意味著它能選擇性地抑制病理狀態下的高頻神經元放電，而不影響正常的低頻生理放電。

?谷氨酸釋放抑制

通過調節N型鈣通道，沙芬酰胺 能有效抑制突觸前膜興奮性氨基酸（谷氨酸）的過度釋放。鑒于谷氨酸興奮性毒性在PD神經退行性變及異動癥發生中的關鍵作用，這一機制提示沙芬酰胺可能具有神經保護及抗異動癥的潛力。

沙芬酰胺在神經系統疾病中的多種作用（doi:10.1016/j.brainresbull.2020.12.01）

三、臨床前及臨床評價

在進入人體試驗之前，沙芬酰胺 在動物模型中經歷了一系列嚴苛的測試，這些數據為其獨特的雙重機制提供了堅實的生物學證據。

1. 抗癲癇譜系的確認

鑒于其身世，沙芬酰胺 首先在嚙齒類動物的癲癇模型中證明了自己。在最大電擊（MES）模型中，沙芬酰胺 通過口服和腹腔注射均顯示出強效的抗驚厥作用，其ED50值與 苯妥英鈉、卡馬西平 等經典藥物相當甚至更優。更重要的是，它對化學誘導的癲癇（如荷包牡丹堿、苦味毒素誘導）也有效，這表明其作用機制不同于單純的GABA能藥物，印證了其鈉通道阻滯劑的屬性。

2. 帕金森病模型的全面勝利

在確認了MAO-B抑制活性后，研究重心轉移到了帕金森病模型上。

?MPTP模型（小鼠與靈長類）：MPTP是一種能夠選擇性破壞多巴胺神經元的毒素。在MPTP處理的小鼠和獼猴中，沙芬酰胺 被證明能夠顯著增強左旋多巴的療效。數據顯示，當給予閾下劑量（原本無效的低劑量）的 左旋多巴 時，如果聯用 沙芬酰胺，動物的運動功能得到了完全恢復。這證明了其“多巴胺節省”（Dopamine-sparing）效應。

?6-OHDA大鼠模型：這是經典的單側損毀模型。注射6-羥基多巴胺（6-OHDA）的大鼠在接受左旋多巴治療時會產生向健側的旋轉行為。長期使用 左旋多巴 會導致旋轉持續時間縮短（模擬“劑末效應”）。沙芬酰胺 不僅延長了 左旋多巴 的起效時間，還有效減少了與異動癥相關的異常行為模式。

?微透析技術的直接證據：研究人員利用腦微透析技術，直接測量了帕金森病模型大鼠紋狀體和黑質區域的神經遞質水平。結果令人振奮：沙芬酰胺 在給藥后，不僅使得突觸間隙的多巴胺水平顯著上升，而且顯著降低了由刺激誘發的谷氨酸水平升高。這是其“非多巴胺能機制”在活體動物中的直接證據。

這些扎實的臨床前數據，不僅確認了 沙芬酰胺 的安全性和有效性，更描繪出了一幅清晰的藥理學圖譜，為隨后的臨床試驗設計指明了方向：它不僅僅是一個MAO-B抑制劑，更是一個能夠調節谷氨酸網絡的神經穩定劑。

四、臨床開發征程：循證醫學的里程碑

沙芬酰胺 的臨床開發計劃宏大而嚴謹，涵蓋了從早期到晚期各個階段的帕金森病患者。通過一系列代號為016、018、SETTLE和MOTION的大型多中心臨床試驗，沙芬酰胺 逐步確立了其在帕金森病治療版圖中的地位。

沙芬酰胺全球臨床試驗

圖源：摩熵醫藥數據庫

1. 早期帕金森病的探索（MOTION研究）

雖然最終獲批的主要適應癥是晚期PD，但 沙芬酰胺 在早期PD中的探索同樣具有科學價值。

研究設計：MOTION研究是一項為期24周的雙盲、安慰劑對照試驗，旨在評估 沙芬酰胺（50mg和100mg）作為單一多巴胺受體激動劑（如羅匹尼羅、普拉克索）的輔助治療，對早期帕金森病患者的療效。

結果分析：結果顯示，沙芬酰胺100mg組在統一帕金森病評定量表（UPDRS）第三部分（運動檢查）評分上優于安慰劑組。雖然部分主要終點在統計學上僅達到邊緣顯著，但帕金森病生活質量問卷（PDQ-39）的改善表明患者的主觀感受得到了提升。

深層洞察：早期PD患者大腦的代償機制尚存，谷氨酸系統的失衡尚不嚴重。因此，沙芬酰胺 在這個階段主要發揮的是MAO-B抑制作用。其抗谷氨酸的“重武器”在早期可能顯得英雄無用武之地，這解釋了為何其在晚期波動型患者中的效果更為驚艷。

2. 晚期帕金森病的關鍵戰役（016號與SETTLE研究）

沙芬酰胺 真正的舞臺在于那些正在經歷“劑末效應”折磨的中晚期患者。在這些患者中，單純增加左旋多巴劑量往往會導致難以忍受的異動癥。

016號研究及其擴展研究（018號）

?研究背景：這是一項針對接受左旋多巴治療但仍有運動波動（每天“關”期超過1.5小時）的患者的III期臨床試驗。

?關鍵數據：經過6個月的治療，沙芬酰胺組（50mg和100mg）患者的每日平均“開”期（ON time）增加了約0.55至0.6小時，且這種增加是沒有伴隨煩人異動癥的高質量“開”期。與此同時，每日“關”期（OFF time）顯著減少。

?長期療效（018號研究）：隨后進行的為期18個月的擴展研究（總計2年）表明，這種獲益并非曇花一現，而是能夠長期維持。更令人矚目的是，事后分析發現，在基線時就有中重度異動癥的患者亞組中，使用沙芬酰胺100mg治療后，其異動癥評分（DRS）竟然出現了統計學顯著的下降。

?臨床意義：這在抗帕金森藥物中極為罕見。通常，增加多巴胺能藥物會加重異動癥，而沙芬酰胺卻在改善運動功能的同時，并未惡化甚至改善了異動癥，這強有力地佐證了其抗谷氨酸機制的臨床價值。

SETTLE研究：全球數據的拼圖

?全球視野：SETTLE研究是一項國際多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，進一步驗證了 沙芬酰胺 在更廣泛人群中的療效。

?結果復現：結果與016號研究高度一致。沙芬酰胺 組的“開”期平均增加了0.96小時，UPDRS III評分顯著改善（-3.4分 vs 安慰劑 -1.8分）。

?圖表解析：如果我們將SETTLE研究的數據可視化，可以看到 沙芬酰胺 組的療效曲線在治療初期就與安慰劑組分離，并一直保持優勢到第24周。這表明其起效迅速且療效持久。

3. 認知與生活質量的改善

除了硬性的運動指標，臨床試驗還關注了患者的非運動癥狀。在多項研究中，沙芬酰胺 組患者在PDQ-39（帕金森病生活質量問卷）的總分及情感健康、身體不適等維度上均有顯著改善。一些探索性分析還提示，沙芬酰胺 可能對執行功能和工作記憶有積極影響，這可能與其調節皮層谷氨酸傳遞有關。

五、真實世界研究：超越試驗室的驗證

隨機對照試驗（RCT）是藥物上市的金標準，但真實世界證據（RWE）才是檢驗藥物在復雜臨床實踐中表現的試金石。SYNAPSES研究正是為此而來。

1. SYNAPSES研究：全景掃描

?規模與人群：這是一項覆蓋歐洲六國、納入超過1600名患者的大型觀察性研究。與嚴格篩選的RCT不同，SYNAPSES納入了大量通常被排除在外的患者：75歲以上的高齡患者、伴有精神疾病的患者、以及合并多種慢性病的患者。這代表了醫生在門診中真實面對的帕金森病人群。

?核心發現：

安全性驗證： 即便在這些脆弱人群中，沙芬酰胺并未表現出新的安全信號。其不良反應發生率與RCT研究一致，證明了其優異的耐受性。

療效確認： 真實世界中的運動波動改善情況與臨床試驗高度吻合。約40%以上的患者在UPDRS評分上獲得了臨床顯著改善。

2. 捕捉非運動癥狀的改善

SYNAPSES研究及其他觀察性研究還捕捉到了 沙芬酰胺 對非運動癥狀（NMS）的潛在益處，這些往往是RCT容易忽略的“次要終點”。

?疼痛緩解：帕金森病患者常遭受不明原因的疼痛。數據顯示，沙芬酰胺 能顯著改善肌肉骨骼疼痛和波動相關的疼痛。機制可能涉及其對脊髓背角谷氨酸傳遞的抑制以及對痛覺傳導通路的調節。

?改善抑郁與快感缺失：通過抑制MAO-B，沙芬酰胺 增加了突觸間隙的多巴胺，這不僅改善運動，也強化了大腦的獎賞回路。觀察性數據顯示，患者的GRID-HAMD（抑郁量表）評分和淡漠癥狀有所減輕。

?睡眠質量：部分研究指出，沙芬酰胺 能改善患者的主觀睡眠質量，減少日間嗜睡。這可能與其對夜間運動癥狀的控制以及對覺醒系統的調節有關。

沙芬酰胺對帕金森病患者生活質量的影響

六、安全性、耐受性與藥代動力學

在慢性病的長期管理中，藥物的安全性往往比療效更為關鍵。沙芬酰胺 在此方面交出了一份令人滿意的答卷。

1. 藥代動力學（PK）：優異的成藥性

?吸收迅速：口服后吸收極快，達峰時間（Tmax）僅需2-4小時。生物利用度高達95%，意味著藥物幾乎全部被身體利用。

?線性動力學：劑量與血藥濃度成正比。這使得醫生在調整劑量時非常有底氣，無需擔心非線性的蓄積風險。

?不受飲食影響：這是一個巨大的臨床優勢。左旋多巴 需要空腹服用以避免蛋白競爭，而 沙芬酰胺 可以隨時服用，不受進食影響，極大地提高了患者的便利性。

2. 代謝與藥物相互作用（DDI）

?獨特的代謝路徑：沙芬酰胺 主要通過非微粒體酰胺酶代謝為無活性的 沙芬酰胺酸 ，其次才是通過CYP3A4進行微弱的代謝。

?極低的DDI風險：由于它不依賴細胞色素P450酶系（CYP450）進行主要代謝，也不強烈抑制或誘導這些酶，因此它與高血壓藥、他汀類藥物、抗抑郁藥等老年人常用藥物發生相互作用的概率極低。這對于往往身患多種疾病的老年帕金森患者來說，是一個巨大的安全保障。

3. 不良反應譜

在匯總的安全性分析中，沙芬酰胺 最常見的不良反應包括惡心、頭暈、失眠和直立性低血壓，但發生率與安慰劑組差異很小。

?眼部安全性：在早期的動物毒理實驗中，曾觀察到大鼠視網膜病變。為此，臨床試驗進行了長達2年的嚴格眼科監測。結果顯示，在人類患者中未發現任何視網膜退化或眼科異常，徹底排除了這一顧慮。

?無飲食限制：由于對MAO-B的高選擇性，患者在治療劑量下無需擔心攝入酪胺引起的高血壓危象，無需忌口。

西班牙患者接受沙芬酰胺治療12個月后，按年齡、合并癥和精神狀況劃分的不良反應百分比

七、結語

沙芬酰胺 的成功研發，是基于對疾病病理生理學深入理解基礎上的理性藥物設計典范。它從早期的抗癲癇研究中從頭再來，最終確立了其在帕金森病治療領域獨特的“多巴胺能+非多巴胺能”雙重調節地位。

作為一種已在歐美獲批上市的創新藥物，沙芬酰胺 不僅為中晚期PD患者提供了一種有效控制運動波動的新選擇，其獨特的離子通道調節作用也為未來探索其在神經保護及其他神經精神疾病中的應用留下了廣闊的想象空間。