江蘇
單克隆抗體是制藥界的特種兵，可以精準靶向，定點發揮藥物作用。在這個基礎上，給抗體藥物加上小分子藥，就成了抗體偶聯藥物ADC。
那么，如果給抗體裝上一個基因片段或者是基因藥物，就成了 抗體-寡核苷酸偶聯藥物AOC（Antibody-Oligonucleotide Conjugates）。
01
什么是AOC？
結構上看，AOC和ADC非常像，大體結構 = 抗體 + 連接子 + 有效載荷。 但是本質上，這是一次ADC藥物的進化。
ADC的載荷通常是細胞毒藥物，直接對靶細胞殺傷；AOC的載荷是可編程的核酸藥物（siRNA、ASO 等），可以實現靶向的基因操控，而非直接嘎掉吧細胞。
它通過抗體把核酸藥物送到指定細胞，核酸則進入細胞內部，直接對致病基因進行調控。
02
解決百年遞送難題
核酸療法（RNAi、ASO）一直被視為藥物的終極形式，但它有個致命的弱點，就是無法穩定、精準的遞送。
（1）組織靶向差：藥物在血液里還沒跑遠，就被肝腎清理了。
（2）細胞攝取難：核酸是帶負電荷的大分子，進入體內后很難穿透同樣帶負電的細胞膜。
（3）副作用大：全身給藥后容易導致非靶向組織的毒性。
AOC 的出現，成了核酸療法的“救命稻草”。利用抗體的特異性，核酸藥物不再在體內亂串，而是實現了定向投送。這直接讓那些曾經被貼上Undruggable標簽的靶點（如胞內蛋白相互作用、轉錄因子），重新回到了精準醫療的射程內。
03
臨床，誰在領跑？
目前AOC的已經日趨火熱，這股子熱情早就從實驗室蔓延到了資本市場。
Avidity Biosciences的AOC平臺在肌肉疾病（如肌強直性肌營養不良）上已經拿到了令人振奮的臨床數據。重要的是，該公司已經被諾華以130億美元的價格收購！（）
Avidity有三條管線即將要進入商業化階段。DMD44（杜氏肌營養不良癥，第44號外顯子跳躍）、DM1（1型強直性肌營養不良）、FSHD（面肩肱型肌營養不良癥）。
這三個項目均針對目前缺乏有效療法的神經肌肉罕見病，體現了 AOC 平臺在精準靶向肌肉組織方面的優勢。通過解決“不可成藥”靶點，Avidity 正在利用 AOC 技術重塑這些疾病的治療標準。
或許這也是諾華此次出手這么豪爽的主要原因，不僅買了三條成熟管線，還買了一個全球領先derisk的技術平臺。
另外一家公司Dyne Therapeutics憑借公司自有的 FORCE? 平臺，正在神經肌肉項目上加速狂奔。
它們的管線和Avidity的管線極度相似，適應癥也涵蓋了 DMD44、DM1和FSHD。這從另一個維度印證了AOC技術的成熟和臨床價值之所在。
其它在AOC領域發力的公司還包括MiRecule（該公司和賽諾菲達成總額度4億美金的合作協議；而被諾華收購的Avidity在之前也和BMS達成總額度23億美元的合作。
另外，在此領域深耕且比較有技術特色的公司還包括，Tallac Therapeutics（這個公司是腫瘤管線的AOC）、Denali Therapeutics （這個公司是搞透血腦屏障技術的AOC）；
除了Biotech外，跨國巨頭在AOC領域也頻頻有動作，羅氏、基因泰克、武田早已入場，分別在評估AOC在罕見病和腫瘤學中的潛力。
當然，AOC的路并不好走。高效的內體逃逸（如何讓藥從細胞的小口袋里鉆出來）、人體的長期耐受及復雜的CMC，都是懸在研發者頭上的達摩克利斯之劍。
在胖貓看來，當前這個時點更像是一個AOC平臺的轉折點。 遺傳病/罕見病以及腫瘤適應癥，肯定會繼續有大的動作出來，讓我們一起拭目以待！
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