1型糖尿病的“黎明”

本文系基于公開資料撰寫，僅作為信息交流之用，不構成任何投資建議。

減肥藥物的催化下，針對2型糖尿病的降糖藥物應接不暇，但在更為嚴峻的1型糖尿?。═1D）領域，則始終存在巨大的臨床空白。

T1D的本質是一種自身免疫性疾病——身體的免疫系統(tǒng)“誤傷”了胰腺中的β細胞，導致胰島素完全缺乏。這種損傷通常不可逆，患者從發(fā)病起就必須依賴外源性胰島素生存。

自胰島素發(fā)現(xiàn)以來的百年間，T1D治療始終停留在“對癥補充”的初級階段。全球約915萬患者需終身依賴外源性胰島素維持生命，卻仍難逃嚴重低血糖風險與不可逆并發(fā)癥的威脅：病程超過20年的患者中，視網(wǎng)膜病變、腎衰竭、心血管疾病的發(fā)生率分別高達70%、40%和30%。

不過，隨著細胞生物學與免疫學的跨界融合，全球制藥企業(yè)正將更多的研發(fā)精力投入到T1D領域，正從“功能替代”“免疫調控”兩大方向重構治療格局，讓“功能性治愈”從醫(yī)學愿景逐步走向臨床現(xiàn)實。這其中，中國研發(fā)力量的崛起尤為矚目。

01

細胞替代療法：“人工胰腺”革命

胰島β細胞的不可逆損傷是T1D的核心病理機制，傳統(tǒng)胰島素替代治療只能“補充”激素，無法恢復機體自身的血糖調節(jié)能力。而以干細胞技術為核心的細胞替代療法，通過體外構建功能性胰島細胞并實現(xiàn)體內定植，成為突破供體短缺與免疫排斥兩大瓶頸的關鍵路徑。

在這一領域中，福泰制藥（Vertex）的Zimislecel（原VX-880）代表了當前最高研發(fā)水平，其研發(fā)歷程堪稱醫(yī)學突破的典范。這款由哈佛干細胞研究所Douglas Melton教授團隊開創(chuàng)的誘導性多能干細胞（iPSC）衍生療法，核心邏輯是：在體外將干細胞轉化為健康的胰島β細胞，再移植到患者體內，讓這些細胞在肝臟中“定居”并發(fā)揮調節(jié)血糖的功能。

與傳統(tǒng)胰島素注射不同，這些新生的胰島細胞能根據(jù)身體需求自動釋放胰島素，實現(xiàn)類似健康人體的生理性血糖調控?！缎掠⒏裉m醫(yī)學雜志》發(fā)布的I/II期臨床試驗結果印證了其療效：隨訪1年時，所有患者的糖化血紅蛋白（HbA1c）水平均低于7%（糖尿病控制關鍵指標），93.3%的患者實現(xiàn)了“血糖維持在目標范圍內的時間（TIR）>70%”的核心目標；從治療第90天開始，無任何患者發(fā)生嚴重低血糖事件，每日外源性胰島素劑量平均減少92%，其中83%（10/12）的患者在第12個月時完全擺脫了胰島素注射。

憑借這些積極結果，Zimislecel已獲得美國FDA的再生醫(yī)學高級療法（RMAT）和快速通道指定，以及歐洲藥品管理局的PRIME指定，關鍵性Ⅲ期臨床試驗正加速推進，預計2026年完成全球上市申報。其核心適用人群瞄準美國和歐洲約6萬名伴有嚴重低血糖、且胰島功能完全衰竭的重癥患者。

不過福泰制藥的另一款候選藥物VX-264則遭遇挫折。這款通過植入設備遞送的T1D細胞療法，原本計劃在無需免疫抑制藥物的情況下恢復胰島素分泌功能，但根據(jù)I/II期臨床試驗（NCT05791201）的90天數(shù)據(jù)分析，未能達到預期療效。福泰制藥已于2025年3月宣布終止其研發(fā)，令人遺憾。

除了福泰制藥，全球多家企業(yè)也在探索細胞替代療法的差異化路徑。

如瑞士Kadimastem公司與以色列iTolerance公司聯(lián)合開發(fā)的iTOL-102，于2025年2月通過FDA B類臨床試驗前會議，即將啟動Ⅰ期臨床試驗；Throne生物的Stem Cell Educator療法采用臍帶血干細胞（CB-SC）“重置”免疫系統(tǒng)，目前處于Ⅱ/Ⅲ期臨床階段；Biomea Fusion公司的BMF-219為口服共價小分子menin抑制劑，通過改善殘存β細胞功能發(fā)揮作用，目前處于Ⅱ期臨床試驗，為胰島功能未完全衰竭的患者提供了新選擇。

盡管創(chuàng)新嘗試不斷涌現(xiàn)，但當前細胞替代療法卻面臨兩大核心挑戰(zhàn)。其一是免疫排斥機制復雜，如Zimislecel仍需配合無糖皮質激素免疫抑制方案，長期用藥可能增加感染與腫瘤風險；其二是β細胞存活率不足，超三分之二的項目受限于細胞植入后的長期存活問題。

為此，研究人員正聚焦兩大解決方案：通過生物相容性材料包裹胰島細胞（細胞封裝技術），或利用CRISPR基因編輯技術敲除免疫識別相關基因，有望在無需免疫抑制劑的前提下實現(xiàn)長期療效。

02

免疫調控療法：從根入手

追根溯源，T1D的核心病因是免疫系統(tǒng)對胰島β細胞的持續(xù)攻擊，傳統(tǒng)治療無法干預這一病理進程。而新一代免疫調控療法的核心邏輯是“重塑免疫系統(tǒng)耐受性”，從源頭延緩甚至阻斷疾病進展——這也讓它成為與細胞替代療法并行的另一大核心賽道。

這一領域的兩大標志性進展，分別是賽諾菲替利珠單抗的全球獲批，以及澳大利亞ASITI-201臨床試驗的啟動，標志著免疫調控療法從基礎研究正式走向臨床應用。

2022年11月，賽諾菲的替利珠單抗獲批用于延緩8歲以上患者的1型糖尿病進展，成為全球首款且唯一用于延緩T1D的創(chuàng)新藥，可將病程進展延緩3年。該藥物通過14天靜脈注射給藥，能特異性抑制免疫系統(tǒng)對β細胞的攻擊。臨床試驗數(shù)據(jù)顯示，接受替利珠單抗治療的參與者被確診為T1D的中位時間為48個月，而安慰劑組僅為24個月；2025年9月，該適應癥正式在中國獲批。

2025年4月，澳大利亞昆士蘭大學啟動的ASITI-201臨床試驗，成為全球首個針對1型糖尿病的全新免疫療法人體研究。這款由Ranjeny Thomas教授團隊開發(fā)的創(chuàng)新藥物，采用獨特的“胰腺蛋白+維生素D”組合設計，核心目標是調節(jié)免疫系統(tǒng)、恢復其對胰島β細胞的耐受性，從而減緩或阻止攻擊——這一機制已在小鼠實驗中成功控制疾病進展。

除了上述兩款代表性藥物，全球研發(fā)管線中還有多款不同機制的免疫調控療法在推進。

如賽諾菲同步推進的Frexalimab，是新型CD40L靶向單抗，可阻斷適應性（T和B細胞）和先天性（巨噬細胞和樹突狀細胞）免疫細胞活化必需的CD40/CD40L通路，目前處于Ⅱ期臨床試驗階段，有望進一步提升干預效果；Diamyd Medical開發(fā)的Diamyd，是一款抗原特異性免疫療法（同時也是治療性糖尿病疫苗），目前處于臨床Ⅲ期階段。

與細胞替代療法類似，免疫調控療法也存在精準性不足的痛點：部分療法可能導致調節(jié)性T細胞（Treg）耗竭，CTLA4-Ig類藥物長期使用不利于免疫耐受建立；此外，胰島移植配套的免疫抑制方案還可能引發(fā)嚴重感染（如隱球菌腦膜炎）、中性粒細胞減少、移植物抗宿主病等風險。

03

不可忽視的中國力量

在T1D適應癥上，中國創(chuàng)新藥研發(fā)終于走出“跟跑”困局，形成了“細胞替代”“免疫調控”兩大核心賽道并行的格局，一系列本土化突破讓“中國方案”在全球競速中嶄露頭角。

首先是細胞替代領域，研發(fā)主要聚焦多能干細胞（iPSC/化學重編程）與異體通用型胰島兩大方向，目前進展最快的兩款產(chǎn)品均已獲得國家藥監(jiān)局（NMPA）臨床試驗默示許可（IND），標志著中國T1D細胞療法正式進入臨床驗證階段。

第一款是杭州瑞普晨創(chuàng)的RGB-5088胰島細胞注射液，源自北京大學鄧宏魁團隊的突破性研究。2024年秋，鄧宏魁團隊在《細胞》期刊發(fā)表的里程碑式研究曾引發(fā)全球關注：通過化學重編程技術誘導的多能干細胞分化胰島（CiPSC-胰島）移植，成功幫助一位1型糖尿病患者減少了對外源胰島素的依賴。

2025年，該技術進一步優(yōu)化：快速化學重編程體系將“高效誘導人CiPS細胞”的時間從30天縮短至16天以內，最短僅需10天即可完成，誘導效率最高達38%。更關鍵的是，“化學重編程”技術避開了傳統(tǒng)病毒載體帶來的倫理爭議與安全風險，且采用自體細胞制備，能顯著降低免疫排斥風險。

目前RGB-5088已進入Ⅰ期臨床，適用于胰島素依賴型1型糖尿病患者（包括合并肝腎移植的特殊人群）。在天津市第一中心醫(yī)院的臨床研究中，一位病史長達11年的患者作為首位受試者接受治療：僅10天后，每日胰島素用量就減少50%；經(jīng)過75天治療，成功脫離胰島素注射，療效顯著。

第二款是上海智新浩正的E-islet 01異體人再生胰島注射液，核心技術源自中國科學院分子細胞科學卓越創(chuàng)新中心的“新型人內胚層干細胞（EnSC）及其胰向分化技術”，采用內胚層干細胞來源的異體通用型胰島細胞。

其核心優(yōu)勢在于：通過細胞重編程和定向分化技術，將健康供體血液細胞轉化為內胚層干細胞，再制備成與健康胰島結構、功能一致的再生胰島——不僅能實時感知血糖變化，還能精準分泌胰島素、胰高血糖素、生長抑素等多種激素，真正模擬正常胰島的生理調節(jié)功能，減少單一胰島素補充可能導致的低血糖風險。

與自體細胞療法相比，異體通用型產(chǎn)品無需個體化制備，更利于規(guī)?；a(chǎn)、降低治療成本。前期臨床研究（IIT）顯示，E-islet 01經(jīng)微創(chuàng)操作輸注到患者肝門靜脈內，可實現(xiàn)1型糖尿病的治愈；2025年4月，該產(chǎn)品正式獲得國家藥監(jiān)局臨床試驗默示許可。

另一方面，國內免疫調控領域的布局也逐步展開，多家藥企聚焦抗CD3、抗CD20單抗、Treg細胞調控、治療性DNA疫苗等方向，多數(shù)處于臨床前或早期臨床階段。其中，解放軍總醫(yī)院奚永志團隊研發(fā)的“全球首個基于B7-CD28/CTLA4共刺激通路的1型糖尿病治療性基因疫苗”，已獲得美國、歐盟及中國發(fā)明專利。

從胰島素發(fā)現(xiàn)到今天的創(chuàng)新療法爆發(fā)，人類與T1D的博弈已持續(xù)百年，如今終于迎來曙光。細胞替代療法讓“功能性治愈”成為可能，免疫調控療法直擊疾病根源，兩大賽道的突破正在重構T1D治療格局。

當然，要實現(xiàn)“完全治愈”的終極目標，仍需跨越多重障礙：細胞療法的免疫排斥與長期安全性、免疫調控的精準性不足，以及創(chuàng)新療法的高成本問題，都是亟待解決的關鍵挑戰(zhàn)。但無論如何，這條破曉之路的每一步突破，都在為全球數(shù)百萬1型糖尿病患者點亮希望之光。

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