慢性壓力如何促進腫瘤轉移？中山六院蘭平、何真團隊揭示關鍵機制

許多腫瘤患者都深有體會：確診后，身體與心理的雙重壓力如影隨形。這些壓力是否會讓病情雪上加霜？

我院蘭平教授、何真主任醫師團隊通過多年的臨床實踐與基礎研究，在人群隊列及小鼠實驗中發現，慢性壓力與結直腸癌的遠處轉移存在顯著相關性。但這一發現始終缺乏明確分子與生物學基礎支持。壓力為何會讓腫瘤擁有更強侵襲力？為何壓力消除后，轉移仍持續？這些腫瘤研究領域懸而未決的科學難題，如今有了突破性解答。

近日，中山大學附屬第六醫院蘭平教授、何真主任醫師團隊在國際消化學權威期刊Gut發表最新研究成果“Gut microbe alleviates stress-related cancer metastasis by oleic acid degradation”（點擊文末閱讀原文查看），系統揭示慢性壓力導致腫瘤轉移的完整微生態機制鏈條。研究發現，慢性壓力會顯著降低腸道保護性益生菌Bifidobacterium animalis（動物雙歧桿菌），導致關鍵脂質分子油酸（OA）在體內大量堆積，而油酸正是促進癌細胞遷移、侵襲及遠處定植的重要代謝驅動因子。補充動物雙歧桿菌，或者是攜帶其油酸水合酶的轉基因菌株，可顯著分解油酸、抑制壓力相關轉移。這一發現為回答“壓力為何促轉移”給出了重要的證據，并提出了可直接走向臨床的新型干預策略——益生菌或工程菌預防癌轉移。

研究團隊首先利用小鼠慢性壓力模型模擬人類長期受壓狀態，結果發現，長期受壓的小鼠出現了明顯更多的肺部和肝臟轉移灶。更令人意外的是，即使壓力解除、激素水平恢復正常，小鼠體內的轉移仍然持續增加，說明壓力在體內留下了“長久的痕跡”。研究人員由此將目光轉向腸道菌群，結果發現：當小鼠是無菌狀態或使用抗生素清除菌群后，壓力帶來的轉移現象完全消失，也就是說，腸道微生物是壓力促使癌細胞擴散的重要力量。

宏基因組測序進一步揭示了核心菌種的變化：慢性壓力會顯著耗竭腸道中的動物雙歧桿菌（B.animalis）。脂質組學分析進一步解釋了其機制基礎。壓力狀態下，小鼠體內油酸水平明顯升高，而在口服動物雙歧桿菌后油酸得以恢復至正常水平。這說明壓力導致動物雙歧桿菌減少后，油酸無法被有效降解，因而在腸道及循環系統中累積，為癌細胞的遷移和侵襲提供了“燃料”。

更深入的機制研究顯示，動物雙歧桿菌抵抗腫瘤轉移的關鍵在于其表達的油酸水合酶（OhyA），能將油酸轉化并降解，從源頭阻斷脂質驅動的惡性行為。為了直接驗證這一機制鏈條，研究團隊構建了表達OhyA的轉基因菌株。結果顯示，該轉基因菌株不僅能有效降低油酸水平，還能顯著抑制壓力誘導的轉移，即使在外源補充高油酸的情況下仍能發揮保護作用，進一步證實了這一代謝通路在壓力相關腫瘤轉移中的核心作用。

壓力究竟如何改變腸道微生態？研究發現，慢性壓力導致體內皮質酮水平長期升高，而皮質酮可直接重塑腸道環境。皮質酮會改變腸黏膜上皮的代謝狀態，打破原有的微生態平衡，使動物雙歧桿菌明顯減少。單獨給予皮質酮即可重現菌群紊亂與動物雙歧桿菌耗竭，證明壓力激素本身就是驅動菌群變化的直接因素，反映出壓力可能通過“改寫腸道微生態”被身體長期記錄。

更重要的是，這一機制在臨床中也得到驗證。研究團隊分析結直腸癌患者數據發現，高壓力狀態患者體內動物雙歧桿菌豐度明顯下降，油酸水平顯著升高，遠處轉移發生率更高。這與動物模型觀察完全一致，形成了從小鼠到人群的閉環證據，證實“壓力—菌群—脂肪酸—轉移”這一機制不僅存在于實驗體系，更真實影響著腫瘤患者的病程與生活。

本研究首次完整揭示慢性壓力通過激素驅動微生態失衡、改變脂質代謝從而促進腫瘤惡性行為的新機制，并提供了清晰可干預靶點。補充動物雙歧桿菌、開發工程菌療法，均有潛力成為未來臨床用于抗轉移的創新策略。未來，壓力管理不再僅依賴心理層面干預，而可能進入“益生菌/代謝酶有藥可用”的精準治療時代。這項發表于Gut的研究不僅回答了腫瘤研究領域長期未解的問題，更為癌癥防轉移治療提供了全新的、生物學邏輯明確的解決方案。未來，一株菌、一個酶，可能成為抵御心理壓力導致癌轉移的關鍵武器，為患者帶來真正的深層獲益。

本研究獲得了國家重點研發計劃、國家自然科學基金及廣東省基礎與應用基礎研究基金等多個項目的支持。中山大學附屬第六醫院劉琛博士后、宮俊麗副研究員、羅展浩助理研究員、賴鵬碩士研究生為本文的第一作者，蘭平教授、何真主任醫師為本研究的通訊作者。

專家介紹

結直腸外科

蘭平 教授

二級教授、一級主任醫師，博士生導師，中山大學附屬第六醫院結直腸外科學科帶頭人。

國務院特殊津貼獲得者、國之名醫“卓越建樹”獎獲得者、衛生部有突出貢獻中青年專家、國家重點研發計劃項目首席科學家、中山大學首屆名醫、“南粵百杰”人才、廣東省醫學領軍人才、《中華胃腸外科雜志》主編、人衛社五年制 本科《外科學》教材主編、美國外科醫師學院委員（FACS）、英國皇家外科學院委員（FRCS）、廣東省醫學會副會長。

擅長領域：從事結直腸外科臨床和教學工作30余年，擅長低位直腸癌的保肛手術、局部晚期或復發性結直腸癌、克羅恩病并發癥以及潰瘍性結腸炎的手術治療。

研究方向：結直腸腫瘤篩查與防治；腸道菌群與腸道疾病的關系；炎癥性腸病、干細胞、多組學與腸道免疫微環境。

出診時間：周一上午（金融城院區）

結直腸外科六區

何真 主任醫師

中山大學附屬第六醫院結直腸外科六區主任醫師，博士生導師。“人體微生態與老年慢性疾病”教育部重點實驗室副主任。國家高層次青年人才。

人民衛生出版社八年制《外科學》配套教材《外科學實習指導》副主編，人民衛生出版社《中國醫學教育PBL案例庫》常務編委，國家衛生健康委員會“十三五”規劃臨床醫學專業第二輪器官-系統整合教材《消化系統與疾病》編委，國家衛生健康委員會住院醫師規范化培訓教材《外科學 普通外科學》（第3版）編委。

擅長領域：直腸癌、結腸癌、潰瘍性結腸炎、克羅恩病的規范化外科微創治療，尤其擅長超低位直腸癌的微創保肛手術及炎癥性腸病的微創手術治療。

科研成果：以通訊作者（含共同）的論著發表于Nature, Gut, Cell Host & Microbe, Cell Discovery, Cancer Research, Advanced Materials, Advanced Science, Nature Communications, Molecular Therapy, Gut microbes, eBioMedicine, Cell reports等。

學術任職：中國健康促進與教育協會消化道健康和功能康復分會副主任委員、廣東省精準醫學應用學會結直腸癌分會主任委員、廣東省精準醫學應用學會炎癥性腸病分會副主任委員等。

出診時間：周五上午（金融城院區）

責任編輯：劉山青

初審：張源泉、戴希安

審核：樂虞瑩、呂竹

終審：李文敏

審定發布：李漢榮