脂肪肝破局者，黑馬Madrigal誕生記

本文系基于公開資料撰寫，僅作為信息交流之用，不構(gòu)成任何投資建議。

一家瀕臨退市的小公司，如何一躍成為全球創(chuàng)新藥圈的“當(dāng)紅炸子雞”？這正是黑馬Madrigal公司的故事。

過去40多年，MASH（代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎）藥物研發(fā)屢戰(zhàn)屢敗，上百款新藥折戟、千億美元打水漂，吉利德、諾華、輝瑞等醫(yī)藥巨頭紛紛敗下陣來。可機(jī)遇，往往就藏在最險處。

然而，這個令人生畏的“研發(fā)黑洞”卻被名不見經(jīng)傳的Madrigal公司所攻克。2024年3月，Madrigal公司的首款藥物Resmetirom獲得FDA批準(zhǔn)上市，用于治療伴有中晚期肝纖維化（F2-F3期）的非肝硬化MASH（原非酒精性脂肪性肝炎NASH）患者，這也是全球首個也是唯一一個獲批治療中重度MASH的藥物。

對于Madrigal公司的歷史性突破，市場給出了慷慨的回應(yīng)：過去三年時間，Madrigal公司市值由不足20億美元飆升至如今的百億美元。

01

穿越MASH黑洞

要理解Madrigal逆襲中的艱辛，首先得搞懂MASH研發(fā)有多“難”。

MASH是由非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）進(jìn)展而來的重癥階段，會逐步發(fā)展為肝臟炎癥、纖維化，最終走向肝硬化、肝衰竭甚至死亡。其發(fā)病機(jī)制極其復(fù)雜，與脂肪酸累積、胰島素抵抗、免疫信號異常、炎癥細(xì)胞等都有關(guān)系，單一的作用機(jī)制難以同時改善所有指標(biāo)，最關(guān)鍵的致病途徑仍舊充滿爭議。

長期以來，MASH患者一直面臨“無藥可醫(yī)”的困境。過去40年，藥企們嘗試過抗炎、抗纖維化、調(diào)節(jié)代謝等多種靶點，卻始終邁不過III期臨床的“坎”。

2019年4月，原本有望率先打破MASH治療空白的吉利德，宣布其ASK1抑制劑Selonsertib在兩項臨床試驗中先后以失敗告終。此后，諾華、輝瑞、默沙東等巨頭也因臨床數(shù)據(jù)不理想，紛紛砍掉其在研MASH管線或宣告終止臨床研究。2024年5月，被認(rèn)為是MASH治療風(fēng)向標(biāo)的奧貝膽酸（obeticholic acid）上市申請再次被FDA拒絕，給MASH藥物研發(fā)再澆了一盆冷水。

面對如此恐怖的“研發(fā)黑洞”，成立于2011年的Madrigal公司卻走出了一條逆襲路。

早期的Madrigal聚焦內(nèi)分泌疾病研發(fā)，曾嘗試過甲狀腺疾病、骨質(zhì)疏松等領(lǐng)域，但始終沒有拿出像樣的成果。2015年，公司市值一度跌至不足5000萬美元，瀕臨退市。絕境之下，Madrigal公司決定放手一搏：押注“無人區(qū)”MASH領(lǐng)域，并以從羅氏引進(jìn)的一款THR-β口服小分子藥物（即Resmetirom）作為突破口。

THR-β在肝臟中能夠調(diào)節(jié)脂代謝，降低低密度脂蛋白膽固醇、甘油三酯和致動脈粥樣硬化性脂蛋白，還可以通過促進(jìn)脂肪酸的分解和刺激線粒體的生物發(fā)生來減少脂肪毒性并改善肝功能，進(jìn)而減少肝臟脂肪。

圖：THR-β作用機(jī)制

沒有玩家可以效仿，Madrigal公司屬于是黑暗中摸索前行，但Resmetirom的臨床數(shù)據(jù)卻出奇的不錯。2019年，Madrigal公布Resmetirom的II期臨床試驗數(shù)據(jù)，初步顯示出治療潛力：第12周時，治療組肝臟脂肪含量下降32.9%（安慰劑組僅10.4%）；第36周時，治療組降幅進(jìn)一步擴(kuò)大至37.3%（安慰劑組8.9%）。

2022年12月，Madrigal宣布其在研THR-β激動劑Resmetirom在III期臨床中達(dá)到主要終點和關(guān)鍵次要終點：在第52周時，分別有25.9%與29.9%的80mg、100mg Resmetirom組患者實現(xiàn)MASH癥狀消除且肝纖維化未惡化，而安慰劑組中這一比例僅為9.7%。此外，80mg與100mg Resmetirom組患者分別有24.2%與25.9%實現(xiàn)了纖維化至少一個階段的改善且NAFLD活動評分沒有惡化，相較之下安慰劑組患者的數(shù)值僅為14.2%。

這是全球首個在MASH III期試驗中同時達(dá)到纖維化改善和疾病緩解終點的藥物。數(shù)據(jù)公布當(dāng)天，Madrigal股價直接跳空高開，單日暴漲268.07%——這種級別的漲幅放在整個制藥歷史中都極為罕見。

憑借這份亮眼的III期數(shù)據(jù)，Resmetirom最終如愿獲得FDA批準(zhǔn)上市，成為全球首款獲批的MASH治療藥物，Madrigal股價開始全面走牛。

02

爆款正在醞釀

獲批僅是起點。Resmetirom的商業(yè)化征程，堪稱近年來生物制藥領(lǐng)域最驚艷的首發(fā)案例之一。起初市場還對這款年費高達(dá)4.74萬美元的藥物心存疑慮，但Resmetirom以驚人的放量速度，徹底重塑了行業(yè)對“重磅炸彈”成長周期的預(yù)期。

上市首年，Resmetirom的銷售額曲線陡峭得令人驚嘆：從2024年第二季度的1460萬美元，躍升至第三季度的6220萬美元，再到第四季度突破1億美元，并在2025年第一季度達(dá)到1.37億美元，最終全年狂攬3.17億美元。這種持續(xù)攀升的勢頭，在2025年第二季度得到了延續(xù)，該季度銷售額實現(xiàn)2.128億美元，使得上半年總銷售額達(dá)到3.501億美元，Madrigal因此將全年銷售預(yù)期自信地上調(diào)至8億美元以上。

圖：Madrigal公司業(yè)績一覽

這一增長軌跡的背后，是MASH患者群體中長期積累且未被滿足的巨大臨床需求。全球MASH患病人數(shù)從2016年的3.1億人上升到2020年的3.5億，并預(yù)計到2030年將達(dá)到4.9億人。其中，大量伴有F2-F3肝纖維化的患者，也就是肝硬化、肝癌的高危人群，臨床需求極為迫切，長期面臨無藥可用的困境，Resmetirom的上市為他們提供了首個有效的治療選擇。

此外，Resmetirom本身具備差異化優(yōu)勢：作為每日一次的口服小分子藥物，相比部分注射療法，在患者依從性上有明顯便利。更為關(guān)鍵的是，Madrigal打破了支付端的“壁壘”，其在短短數(shù)月內(nèi)便成功實現(xiàn)美國80%商業(yè)保險覆蓋，并積極推動使用無創(chuàng)檢測（如振動控制瞬時彈性成像，VCTE）而非傳統(tǒng)的肝穿刺活檢來診斷和監(jiān)測患者，徹底掃除了處方最大障礙。

截至2025年3月底，Resmetirom已覆蓋超17000名患者，較2024年底（11800人）激增44%。然而，這還僅觸達(dá)FDA批準(zhǔn)標(biāo)簽內(nèi)31.5萬潛在患者池的5%，預(yù)示著未來市場潛力依然巨大。Madrigal的首席執(zhí)行官Bill Sibold直言，在其職業(yè)生涯中從未見過一個新藥上市能獲得專家如此高度的重視和快速的接納。

市場對Resmetirom的未來前景持續(xù)看好，其國際化布局與適應(yīng)癥拓展正同步推進(jìn)。2025年8月19日，Resmetirom獲得歐盟委員會的有條件批準(zhǔn)，用于治療伴有中重度肝纖維化的非肝硬化MASH成人患者，成為歐盟批準(zhǔn)的首款MASH療法。該藥物計劃于2025年下半年率先在德國上市，有望覆蓋當(dāng)?shù)爻^50萬的潛在患者市場。

與此同時，Resmetirom也在積極拓展新的適應(yīng)癥。目前其獲批適用范圍主要為F2-F3階段的MASH患者，而針對更晚期的代償期肝硬化（F4期）患者的III期臨床試驗MAESTRO-NASH OUTCOMES已完成患者招募。若該試驗數(shù)據(jù)積極，Resmetirom的適應(yīng)癥有望擴(kuò)大至這部分更晚期的患者群體，或?qū)⒋蜷_翻倍的市場空間。Evercore ISI分析師預(yù)計，Resmetirom的銷售峰值將達(dá)到55億美元。

03

Madrigal的圖謀

Resmetirom的成功并未讓Madrigal高枕無憂，MASH治療領(lǐng)域的競爭格局正悄然生變。

根據(jù)弗若斯特沙利文報告，隨著MASH治療藥物逐步商業(yè)化，預(yù)計2025年全球MASH市場規(guī)模將達(dá)到107億美元，并于2030年達(dá)到322億美元。MASH治療領(lǐng)域已從最初的“無人問津”變?yōu)榫揞^環(huán)伺的“兵家必爭之地”。

據(jù)不完全統(tǒng)計，目前全球在研的THR-β激動劑約28款，其中6款處于II期臨床階段。更值得關(guān)注的是FGF21靶點藥物的研發(fā)進(jìn)展，Akero Therapeutics的Fc-FGF21融合蛋白Efruxifermin，在F4期肝硬化患者的臨床研究中顯示出逆轉(zhuǎn)肝硬化的潛力；GSK更以20億美元從波士頓制藥手中收購了同靶點資產(chǎn)Efimosfermin。

此外，GLP-1的“跨界沖擊”同樣亮眼：2025年8月，諾和諾德的司美格魯肽獲FDA批準(zhǔn)用于伴中重度肝纖維化的MASH患者，成為首個進(jìn)軍該領(lǐng)域的GLP-1類藥物，而禮來的替爾泊肽也緊隨其后，III期臨床穩(wěn)步推進(jìn)中。這些新機(jī)制藥物有望填補(bǔ)Resmetirom在當(dāng)前標(biāo)簽人群中的治療空白，甚至有望提供更優(yōu)選擇，成為不可忽視的競爭者。

面對潛在的競爭壓力，Madrigal選擇主動構(gòu)建競爭壁壘。2025年7月，Madrigal以最高20.75億美元的代價（含1.2億預(yù)付款）引進(jìn)石藥集團(tuán)的口服GLP-1激動劑SYH2086，計劃探索聯(lián)合療法，將Resmetirom的抗纖維化、降脂優(yōu)勢與GLP-1的減重、代謝改善效應(yīng)相結(jié)合，開發(fā)“抗纖維化+減重”的“雙口服”的長期治療方案。

在Madrigal看來，SYH2086雖尚處在臨床早期，但在動物體內(nèi)顯示出較好的減重效果以及口服吸收性能。如果聯(lián)合療法成功，不僅能提升治療效果，更能構(gòu)建起深厚的競爭壁壘，使Resmetirom從一款單一產(chǎn)品進(jìn)化為一個聯(lián)合治療平臺的核心，從而在即將到來的MASH治療升級中占據(jù)有利地位。

在激烈的市場角逐中，Madrigal的未來走向同樣備受關(guān)注。作為首款獲批的MASH藥物，Resmetirom已建立先發(fā)優(yōu)勢，其55億美元的銷售峰值預(yù)期對巨頭極具吸引力。尤其對于缺乏肝臟疾病管線的大型藥企，收購Madrigal可快速切入百億級市場。但另一方面，Madrigal手握全球權(quán)益、商業(yè)化能力已獲驗證，且聯(lián)用策略有望拓展護(hù)城河，保持獨立性同樣具備可行性。

無論選擇哪條路，Madrigal都需要在競爭中持續(xù)進(jìn)化。司美格魯肽的獲批意味著MASH治療進(jìn)入“多機(jī)制競爭時代”，具有先發(fā)優(yōu)勢的Resmetirom既是挑戰(zhàn)者，也是被挑戰(zhàn)的目標(biāo)，其未來的每一步選擇，都將決定其究竟是成為獨立的領(lǐng)域領(lǐng)導(dǎo)者，還是巨頭版圖中的重要拼圖。

Madrigal的逆襲之路，完美詮釋了“機(jī)遇往往藏在最險處”。 這家一度瀕臨退市的小公司，憑借對科學(xué)的堅持，最終在MASH這一“研發(fā)黑洞”中挖到了寶藏。隨著MASH成為研發(fā)熱門領(lǐng)域，Resmetirom或?qū){借其稀缺性與商業(yè)爆發(fā)力，成為巨頭并購的“皇冠明珠”。

這也為中國創(chuàng)新藥企帶來啟示：真正聚焦臨床需求的源頭創(chuàng)新產(chǎn)品，即使出自規(guī)模較小的初創(chuàng)公司，也足以撼動市場格局，成為通往世界級藥企的鑰匙。

破局之路，唯有創(chuàng)新。

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