誤診陷阱！糖尿病患者尿蛋白陽性就一定是糖尿病腎病嗎？| 醫(yī)問易答

來源 | 醫(yī)脈通腎內(nèi)頻道

前言

糖尿病腎病（DKD）作為糖尿病高發(fā)微血管并發(fā)癥，是全球終末期腎病的主要致病原因。但糖尿病合并腎損傷者，并非均為單純DKD，還可表現(xiàn)為非糖尿病腎病（NDKD）或DKD合并NDKD的混合腎損害。若糖尿病患者出現(xiàn)腎功能快速進(jìn)展、蛋白尿異常、無糖尿病視網(wǎng)膜病變等征象，不可僅憑病史診斷DKD，需借助腎活檢明確分型、排除NDKD。

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本文呈現(xiàn)了5例具有非典型臨床表現(xiàn)的NDKD病例的診斷過程：這些患者最初因糖尿病背景易被懷疑為DKD，但經(jīng)腎活檢明確NDKD診斷后，臨床團(tuán)隊及時調(diào)整了治療方案，最終成功幫助患者實現(xiàn)了腎臟功能的緩解，驗證了精準(zhǔn)診斷對治療決策及預(yù)后的重要意義。

病例1

50歲女性糖尿病患者，表現(xiàn)出快速進(jìn)展性腎衰竭（RPRF）樣癥狀。尿液檢查顯示存在紅細(xì)胞管型；尿液干化學(xué)法檢測蛋白質(zhì)呈1+陽性，而24小時尿蛋白定量為7.7g/d，二者存在明顯差異（表1）。

表1 病例簡介

光鏡檢查可見偶發(fā)腎小管管型，該管型過碘酸-希夫染色呈弱陽性（圖1a），馬松三色染色呈嗜品紅性（圖1a），六胺銀染色呈非嗜銀性，且可見明顯斷裂面；剛果紅染色結(jié)果無診斷意義。直接免疫熒光檢查結(jié)果顯示：κ輕鏈在腎小管管型中呈1+陽性（圖1b），λ輕鏈在腎小管管型中呈3+陽性（圖1c），而免疫球蛋白及補體均為陰性。結(jié)合光鏡與直接免疫熒光檢查結(jié)果，該患者被診斷為λ輕鏈限制性管型腎病（LCCN），此診斷經(jīng)血清蛋白電泳（SPEP）及血清游離輕鏈比值（sFLC ratio）檢測進(jìn)一步證實。

圖1 腎活檢結(jié)果

（a-c）λ 輕鏈限制性輕鏈管型腎病（LCCN）：

（a）過碘酸 - 希夫染色（PAS），放大 100 倍：可見弱陽性斷裂管型；插圖為馬松三色染色（MT），放大 400 倍：可見嗜品紅性斷裂管型；

（b）直接免疫熒光（DIF）：κ 輕鏈在腎小管管型中呈 1 + 陽性；

病例2

61歲男性糖尿病患者，表現(xiàn)為全身性水腫，24小時尿蛋白定量為4.736g/d。該患者無糖尿病視網(wǎng)膜病變病史（表2）。

表2 病例簡介

光鏡檢查顯示腎小球呈非增生性形態(tài)；六胺銀染色可見腎小球基底膜（GBM）彌漫性全層均勻增厚，并伴有釘突及篩孔樣改變（圖2d）。血管可見動脈硬化及小動脈玻璃樣變。直接免疫熒光檢查結(jié)果顯示：免疫球蛋白G（IgG）在毛細(xì)血管壁呈2+細(xì)顆粒狀沉積（圖2e），κ輕鏈在毛細(xì)血管壁呈3+細(xì)顆粒狀沉積，λ輕鏈在毛細(xì)血管壁呈2+細(xì)顆粒狀沉積；免疫球蛋白A（IgA）、免疫球蛋白M（IgM）、補體C3c及補體C1q均為陰性。結(jié)合光鏡與直接免疫熒光檢查結(jié)果，該患者最終被診斷為糖尿病腎病基礎(chǔ)上合并原發(fā)性膜性腎病（PMN），血清磷脂酶A2受體（PLA2R）水平升高進(jìn)一步證實了此診斷。

圖2 腎活檢結(jié)果

（d-e）膜性腎病

（d）六胺銀染色（JMS），放大 400 倍：腎小球基底膜（GBM）可見釘突及篩孔樣改變；

（e）直接免疫熒光（DIF）：免疫球蛋白 G（IgG）在毛細(xì)血管壁呈 2 + 細(xì)顆粒狀沉積。

病例3

52歲男性糖尿病患者，以血尿及血清肌酐升高（6.2mg/dl）為主要表現(xiàn)，癥狀類似快速進(jìn)展性腎衰竭。患者存在亞腎病范圍蛋白尿（24小時尿蛋白定量1.9g/d）。值得注意的是，該患者髓過氧化物酶抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（MPO ANCA）滴度顯著升高（145RU/ml）（表3）。

表3 病例簡介

光鏡檢查共觀察12個腎小球：其中5個腎小球呈全球性硬化，6個腎小球可見新月體形成，且該6個新月體中4個為纖維細(xì)胞性新月體，2個為細(xì)胞性新月體（圖3f）；腎小球袢基底呈非增生性形態(tài)。直接免疫熒光檢查結(jié)果均為陰性。結(jié)合光鏡與直接免疫熒光檢查結(jié)果，該患者被診斷為少免疫復(fù)合物型MPO ANCA陽性新月體性腎小球腎炎，血清抗腎小球基底膜（抗-GBM）抗體水平陰性進(jìn)一步證實了此診斷。

圖3 腎活檢結(jié)果

（f）六胺銀染色（JMS），放大 400 倍：少免疫復(fù)合物型髓過氧化物酶抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（MPO ANCA）陽性新月體性腎小球腎炎中的纖維細(xì)胞性新月體。

病例4

65歲男性糖尿病患者，表現(xiàn)為腎炎-腎病綜合征樣癥狀，血清肌酐為3.1mg/dl，且髓過氧化物酶抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（MPO ANCA）滴度顯著升高（120RU/ml）（表4）。

表4 病例簡介

光鏡檢查共觀察33個腎小球：其中14個呈全球性硬化，部分硬化腎小球疑似為新月體病變的后遺癥。六胺銀染色可見腎小球基底膜（GBM）均勻增厚，并伴有釘突及篩孔樣改變（圖4d）。直接免疫熒光檢查結(jié)果顯示：免疫球蛋白G（IgG）在毛細(xì)血管壁呈2+細(xì)顆粒狀沉積（圖4e），免疫球蛋白A（IgA）在毛細(xì)血管壁呈1+細(xì)顆粒狀沉積，κ輕鏈在毛細(xì)血管壁呈2+細(xì)顆粒狀沉積，λ輕鏈在毛細(xì)血管壁呈2+細(xì)顆粒狀沉積；免疫球蛋白M（IgM）、補體C3c及補體C1q均為陰性。結(jié)合光鏡與直接免疫熒光檢查結(jié)果，患者最終被診斷為原發(fā)性膜性腎病，血清磷脂酶A2受體（PLA2R）水平升高進(jìn)一步證實了此診斷。

圖4 腎活檢結(jié)果

（d-e）膜性腎病：

（d）六胺銀染色（JMS），放大 400 倍：腎小球基底膜（GBM）可見釘突及篩孔樣改變；

（e）直接免疫熒光（DIF）：免疫球蛋白 G（IgG）在毛細(xì)血管壁呈 2 + 細(xì)顆粒狀沉積。

病例5

54歲女性患者，患有糖尿病及高血壓，近6個月來逐漸出現(xiàn)全身性水腫。尿液干化學(xué)法檢測蛋白質(zhì)呈2+陽性，而24小時尿蛋白定量高達(dá)8.8g/d，二者數(shù)值存在明顯失衡（表5）。

表5 腎活檢結(jié)果

光鏡檢查共觀察24個腎小球，其中17個呈全球性硬化；在存活的腎小球中，可見嗜酸性無細(xì)胞均質(zhì)結(jié)節(jié)形成，該結(jié)節(jié)過碘酸-希夫染色呈陽性（圖5a）、馬松三色染色呈嗜雙色性（圖5b）、六胺銀染色呈嗜銀性（圖5c）。血管可見小動脈玻璃樣變，同時伴有動脈硬化及動脈中膜增厚。直接免疫熒光檢查結(jié)果顯示：免疫球蛋白G（IgG）沿腎小球基底膜（GBM）及腎小管基底膜（TBM）呈線性陽性（圖5d）；κ輕鏈在腎小球、腎小管及血管中呈3+模糊陽性（圖5e）；λ輕鏈呈陰性（圖5f）；免疫球蛋白A（IgA）、免疫球蛋白M（IgM）、補體C3c及補體C1q均為陰性。結(jié)合光鏡與直接免疫熒光檢查結(jié)果，該患者被診斷為糖尿病腎病基礎(chǔ)上合并κ輕鏈限制性輕鏈沉積病（LCDD），此診斷經(jīng)血清蛋白電泳及血清游離輕鏈比值檢測進(jìn)一步證實；剛果紅染色結(jié)果為陰性，最終明確了該診斷。

圖5 腎活檢結(jié)果

（a-f）糖尿病腎病（DKD）基礎(chǔ)上的κ輕鏈限制性輕鏈沉積病（LCDD）：

（a）過碘酸-希夫染色（PAS），放大400倍：可見系膜基質(zhì)增生伴結(jié)節(jié)形成，染色呈陽性；

（b）馬松三色染色（MT），放大400倍：系膜基質(zhì)增生伴結(jié)節(jié)形成，染色呈嗜雙色性；

（c）六胺銀染色（JMS），放大400倍：系膜基質(zhì)增生伴結(jié)節(jié)形成，染色呈嗜銀性；

（d）直接免疫熒光（DIF）：免疫球蛋白G（IgG）沿腎小球基底膜（GBM）及腎小管基底膜（TBM）呈線性陽性；

（e）直接免疫熒光（DIF）：κ輕鏈在腎小球、腎小管及血管中呈3+模糊陽性；

（f）直接免疫熒光（DIF）：λ輕鏈呈陰性。

對于存在腎功能損害且臨床表現(xiàn)不典型的糖尿病患者，腎活檢是排除非糖尿病腎病的必要手段之一，正如本研究中的5例患者所示，其不典型表現(xiàn)包括：

1.類似快速進(jìn)展性腎衰竭的癥狀；

2.尿干化學(xué)法蛋白檢測結(jié)果與24小時尿蛋白定量結(jié)果不相符；

3.無糖尿病視網(wǎng)膜病變；

4.髓過氧化物酶抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體滴度升高。

現(xiàn)有研究表明，其他可用于排除NDKD的臨床預(yù)測指標(biāo)包括：無糖尿病微血管病變但存在大量蛋白尿、出現(xiàn)腎病綜合征、腎病綜合征急性起病、難治性高血壓、無論是否存在基礎(chǔ)慢性腎臟病均出現(xiàn)腎功能快速惡化，或合并其他全身性疾病。此類患者可能為單純性NDKD（病例1、3、4），也可能是在DKD基礎(chǔ)上合并NDKD（病例2、5）。本研究上述病例中觀察到的NDKD類型包括原發(fā)性膜性腎病、輕鏈管型腎病、輕鏈沉積病以及局灶性新月體性硬化性腎小球腎炎。類似研究顯示，DKD患者中常見的NDKD類型包括：膜性腎病、局灶性節(jié)段性腎小球硬化癥、淀粉樣變性、血栓性微血管病、急性腎小管間質(zhì)性腎炎、急性腎小管損傷、少免疫復(fù)合物型抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（ANCA）相關(guān)性新月體性腎小球腎炎、管型腎病、感染相關(guān)性腎小球腎炎及高血壓腎硬化癥。

因此，對于病程較長的糖尿病患者，NDKD診斷的多樣性會改變其治療方案。由此可見，對此類患者實施腎活檢有助于實現(xiàn)早期準(zhǔn)確診斷，從而提高患者的生存概率。

參考文獻(xiàn)：

Sarwala SP, Karmakar S, Basu K, Bhattacharya K. Case series of nondiabetic kidney disease masked by clinical diabetes: A wolf in sheep's clothing. Indian J Pathol Microbiol. 2025 Aug 14. doi: 10.4103/ijpm.ijpm_56_25.

責(zé)編｜Zelda

封面圖來源｜視覺中國

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