Adv Sci丨付文廣/高陳林/沈峰/蘇維彤團隊發現肝癌衍生生長因子HDGF調控代謝功能障礙相關脂肪性肝病的新機制

隨著生活方式和飲食結構的改變，代謝功能障礙相關脂肪性肝病（ MASLD ）已成為全球范圍內最常見的慢性肝臟疾病， 影響約 30 % 的成年人口【1-3】。 MASLD 常伴有胰島素抵抗、肥胖等代謝綜合征【4】， 其特征是肝細胞內脂質的異常蓄積（即肝脂肪變性）， 進一步觸發肝細胞損傷乃至死亡，加劇肝臟的 炎癥反應 和纖維化激活 ， 發展至更嚴重的代謝功能障礙相關的脂肪性肝炎（ MASH ） 。由于 MASLD 的發病機制復雜，并且尚缺乏有效的治療藥物，其臨床管理面臨巨大挑戰，亟需探索新的干預策略【5, 6】。

近日， 西南醫科大學附屬醫院付文廣教授、高陳林副主任醫師、上海交通大學醫學院附屬新華醫院沈峰主任醫師、中國科學院上海營養與健康研究所蘇維彤博士 團隊 合作 在 Advanced Science 上發表了題為 Hepatoma-Derived Growth Factor Coordinates STAT3 Pathway and Exosome-Mediated Intrahepatic Crosstalk to Control Hepatic Steatosis and MASLD 的論文。 該研究發現， 肝癌衍生生長因子 HDGF 是整合肝細胞脂肪生成和肝內炎癥的關鍵因子 ， 在 MASLD 的病理進展中發揮重要作用。

首先，研究 團隊通過篩選臨床 MASLD 與正常對照肝臟的差異表達基因，發現肝癌衍生生長因子 HDGF 的表達在 MASLD 中顯著升高。為了探究 HDGF 在 MASLD 中的作用，研究人員構建 HDGF 肝細胞特異性敲除小鼠模型，并利用高脂高蔗糖飲食誘導的 MASLD 模型，發現 HDGF 肝細胞特異性缺失可顯著減輕小鼠肝臟脂肪變性和炎癥反應的病理損害，證實 HDGF 在調控 MASLD 發生發展過程中發揮重要作用。

隨后，為了解析 HDGF 調控 MASLD 的分子機制，研究人員采用蛋白質相互作用質譜篩選技術和染色質免疫共沉淀測序分析，鑒定出 STAT3 能夠直接與 HDGF 結合，并且發現 HDGF 能夠通過促進核糖體蛋白 S6 激酶 1 （ S6K1 ）依賴的 STAT3 在 Ser727 位點的磷酸化，進而上調脂質合成相關基因的表達，驅動肝細胞脂肪變性。此外，研究人員通過外 泌 體分離純化聯合細胞共培養實驗，驗證肝細胞來源的 HDGF 外 泌 體可以激活巨噬細胞 的促炎活化 ，加劇 MASLD 進展中的炎癥反應。 STAT3 小分子抑制劑 S3I-201 可阻斷 HDGF 誘導的脂質合成基因表達及小鼠肝臟脂肪變性，驗證了 HDGF-STAT3 信號軸在 MASLD 中的關鍵作用。

最后，研究人員發現 在臨床 MASLD 患者血清及肝臟樣本中 HDGF 水平均顯著升高，且與疾病進展呈正相關， 這也 提示 HDGF 對于 MASLD 的診斷和治療具有潛在的臨床意義 ， 靶向 肝細胞 HDGF 通路或阻斷 其 分泌，可能為 MASLD 及其相關代謝紊亂與肝臟炎癥的治療提供新的策略和潛在治療靶點 。

該項研究確定了肝癌衍生生長因子 HDGF 是整合肝細胞脂肪生成和肝內炎癥的關鍵調節因子，揭示了 HDGF 調控 MASLD 發病的新機制。這些體內和體外研究表明：（ 1 ）肝細胞中 HDGF 的缺乏改善 MASLD 進展中肝臟脂肪變性和代謝功能障礙；（ 2 ）肝細胞 HDGF 促使 S6K1 磷酸化 STAT3 的 Ser727 位點從而促進肝臟脂肪生成；（ 3 ）肝細胞源性外 泌 體 HDGF 觸發肝臟 中促炎巨噬細胞 的活化進而加劇肝內炎癥；（ 4 ）抑制 STAT3 可減輕 HDGF 加劇的肝臟脂肪生成和 MASLD 病理進展。

HDGF 調控 MASLD 中肝臟脂肪變性與肝內細胞通訊的機制模式圖【7】

該研究揭示了肝癌衍生生長因子 HDGF 協同肝臟脂肪變性和肝內巨噬細胞炎癥反應，調控 MASLD 進展的分子機制。在肝細胞內， HDGF 通過促進 S6K1 依賴的 STAT3 Ser727 位點磷酸化，促進脂肪生成和肝臟脂肪變性；此外， HDGF 通過外 泌體途徑 從肝細胞分泌，激活 巨噬細胞促炎反應 ，加劇肝臟炎癥和 MASLD 進展。這一發現提示，通過靶向 HDGF-STAT3 通路或阻斷 HDGF 的分泌，可能為 MASLD 及其相關代謝紊亂與肝臟炎癥的治療提供新的策略和潛在治療靶點 。

西南醫科大學附屬醫院付文廣教授、高陳林副主任醫師、上海交通大學醫學院附屬新華醫院沈峰主任醫師、中國科學院上海營養與健康研究所蘇維彤博士為本論文通訊作者，西南醫科大學附屬醫院肝膽外科溫劍副教授和中國科學院上海營養與健康研究所丁咚博士為本文共同第一作者。

原文鏈接：https://doi.org/10.1002/advs.202523964

制版人：十一

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