娘胎里埋下的生殖風(fēng)險！超20年追蹤研究：“永久化學(xué)品”會損傷精子染色體，成年不育與出生缺陷風(fēng)險雙雙升高

全球約有8%-12%的夫婦正受到不孕不育問題的困擾，而過去50年間，全球男性精子數(shù)量已下降約50%，男性生殖健康的持續(xù)衰退早已成為全球公共衛(wèi)生領(lǐng)域的熱議焦點。

過往大量動物實驗已證實，生命早期暴露于持久性環(huán)境內(nèi)分泌干擾物，會對雄性生殖系統(tǒng)造成不可逆的損傷，而這種損傷是否同樣發(fā)生在人類身上，始終需要更直接、更長期的人體研究證據(jù)來佐證。

日前，一項發(fā)表在國際權(quán)威期刊Environmental Health上的最新研究，就為這一關(guān)聯(lián)給出了迄今為止最有力的縱向證據(jù)，首次證實了胎兒期與兒童期的“永久化學(xué)品”暴露，會持續(xù)影響男性成年后的精子染色體完整性，顯著提升不育與后代出生缺陷的風(fēng)險。

這項由美國喬治梅森大學(xué)、丹麥哥本哈根大學(xué)、法羅群島大學(xué)等多國機(jī)構(gòu)聯(lián)合開展的研究，基于法羅群島1986-1987年建立的出生隊列展開，研究團(tuán)隊對隊列中96名22-24歲的年輕男性進(jìn)行了長達(dá)二十余年的完整追蹤。

與過往多數(shù)回顧性研究不同，這項研究從受試者出生前就啟動了暴露監(jiān)測：研究人員采集了母親孕34周的血液樣本、受試者出生時的臍帶血，又在其7歲、14歲、22歲時分別采集血清樣本，系統(tǒng)檢測了不同生命階段體內(nèi)持久性環(huán)境化學(xué)物的暴露水平；在受試者22-24歲成年時，同步采集其精液樣本，完成精子染色體異常的精準(zhǔn)分析。

研究重點關(guān)注了兩類全球廣泛存在的“永久化學(xué)品”：一類是有機(jī)氯化合物（OCs），包括工業(yè)化學(xué)品多氯聯(lián)苯（PCBs，重點檢測了118、138、153、180四種主要同系物），以及殺蟲劑滴滴涕（DDT）的持久代謝產(chǎn)物p,p’-DDE；另一類是全氟和多氟烷基物質(zhì)（PFASs），涵蓋全氟辛酸（PFOA）、全氟辛烷磺酸（PFOS）、全氟壬酸（PFNA）、全氟癸酸（PFDA）和全氟己烷磺酸（PFHxS）。

這兩類化學(xué)物均具備極強(qiáng)的環(huán)境持久性，在自然環(huán)境中極難降解，可通過食物鏈逐級富集并長期蓄積在人體脂肪組織中，同時均被證實具有明確的內(nèi)分泌干擾作用，可通過拮抗雄激素、干擾雌激素與甲狀腺激素信號通路，破壞生殖系統(tǒng)的正常發(fā)育與功能。

在核心結(jié)局的檢測中，研究人員采用熒光原位雜交（FISH）技術(shù)，由對暴露情況設(shè)盲的單一研究者完成檢測，重點分析了精子中X、Y性染色體與18號常染色體的數(shù)目異常，核心關(guān)注精子性染色體二體（即精子中多出一條性染色體，包括XX18、XY18、YY18三種類型）的發(fā)生比例，并將其作為生殖細(xì)胞減數(shù)分裂錯誤的核心指標(biāo)。

研究團(tuán)隊解釋，之所以重點關(guān)注性染色體二體，一方面是因為它是人類精子中最常見的非整倍體類型，發(fā)生頻率是常染色體非整倍體的2倍；另一方面，攜帶性染色體異常的精子仍具備受精能力，一旦與正常卵子結(jié)合，會直接導(dǎo)致后代出現(xiàn)染色體病，比如克氏綜合征（核型47,XXY）、特納綜合征（核型 45,X）、超雄綜合征（核型47,XYY），同時也是導(dǎo)致男性不育、女性反復(fù)流產(chǎn)的重要遺傳原因。

研究的核心結(jié)果清晰地揭示了“永久化學(xué)品”暴露與精子染色體異常的強(qiáng)關(guān)聯(lián)，且這種關(guān)聯(lián)呈現(xiàn)出明確的暴露窗口期特征。

單暴露分析結(jié)果顯示：臍帶血、7歲、14歲血清中的有機(jī)氯化合物濃度越高，受試者成年后精子染色體二體的發(fā)生比例就越高。其中，出生時臍帶血中的PCB138濃度每翻倍，受試者成年后精子總性染色體二體風(fēng)險升高16.6%，XX18二體風(fēng)險升高14.8%，XY18二體風(fēng)險升高13.9%，YY18二體風(fēng)險升高 23.2%。

臍帶血中的PCB混合物暴露，主要與精子YY18二體的發(fā)生風(fēng)險升高顯著相關(guān)（p=0.006），同時也顯著提升了總性染色體二體的發(fā)生風(fēng)險（p=0.009）。而7歲時的PCBs暴露，同樣與精子XX18二體風(fēng)險升高顯著相關(guān)，PCB138濃度每翻倍，該類型二體風(fēng)險升高36.1%，這種關(guān)聯(lián)在調(diào)整吸煙狀態(tài)、禁欲時間等混雜因素后依然穩(wěn)健。

與有機(jī)氯化合物的“早期暴露效應(yīng)”不同，PFASs的暴露則展現(xiàn)出全生命周期的持續(xù)影響，且成年期的暴露關(guān)聯(lián)更為突出。

7歲時血清中的PFNA濃度每翻倍，受試者所有類型的精子二體風(fēng)險均顯著升高，其中總性染色體二體風(fēng)險升高58.1%；PFHxS濃度每翻倍，總二體風(fēng)險升高33.5%，PFOA濃度每翻倍，YY18二體風(fēng)險更是升高164.3%。

14歲青春期的PFNA、PFHxS暴露，仍與精子二體風(fēng)險升高呈現(xiàn)顯著關(guān)聯(lián)；而到了22歲成年期，血清中的PFAS濃度與精子染色體異常的關(guān)聯(lián)更為一致，PFOS、PFNA、PFHxS濃度每翻倍，受試者 XX18二體風(fēng)險分別升高80.6%、94.6%、88.0%，同時XY18二體與總性染色體二體的風(fēng)險也均出現(xiàn)顯著升高。

更值得關(guān)注的是，研究通過分位數(shù)g計算法，進(jìn)一步分析了多種化學(xué)物聯(lián)合暴露的混合效應(yīng)，這也是過往多數(shù)研究未能充分覆蓋的重要內(nèi)容。結(jié)果顯示，PCB與PFAS 的聯(lián)合暴露，會進(jìn)一步放大對精子染色體的損傷：7歲時的兩類化學(xué)物聯(lián)合暴露，與精子總二體風(fēng)險升高顯著相關(guān)（p=0.007）；成年期的聯(lián)合暴露，更是同時顯著提升了XX18二體（p=0.008）、XY18二體（p=0.013）與總二體（p=0.009）的發(fā)生風(fēng)險。

即便在分析中互相調(diào)整兩類化學(xué)物的暴露水平，PCB在胎兒期、PFAS在成年期的獨立損傷效應(yīng)依然顯著存在，證實了二者對精子染色體的損傷具有獨立且協(xié)同的作用。

研究還通過敏感性分析，額外調(diào)整了精子濃度、活力、形態(tài)這三項核心精液質(zhì)量參數(shù)，結(jié)果顯示化學(xué)物暴露與精子二體的核心關(guān)聯(lián)并未發(fā)生實質(zhì)性改變，進(jìn)一步驗證了研究結(jié)果的穩(wěn)健性。

這項研究的重大價值，在于其長達(dá)二十余年的縱向追蹤設(shè)計，首次在人類群體中證實了宮內(nèi)胎兒期的環(huán)境化學(xué)物暴露，會對男性生殖細(xì)胞造成持續(xù)終身的損傷，直至成年后仍表現(xiàn)為精子染色體的異常。

研究團(tuán)隊在討論中指出，這一結(jié)果完美契合了睪丸發(fā)育不全綜合征（TDS）假說：胎兒期是男性生殖系統(tǒng)發(fā)育的關(guān)鍵窗口期，此時睪丸中的支持細(xì)胞、間質(zhì)細(xì)胞正處于分化與功能建立的核心階段，對內(nèi)分泌干擾物極為敏感。

而PCBs、DDE、PFASs這類化學(xué)物，會通過干擾雄激素受體、破壞類固醇激素合成，擾亂胎兒睪丸的正常發(fā)育，不僅會導(dǎo)致出生后隱睪、尿道下裂等先天畸形，還會造成生殖細(xì)胞分化的永久性缺陷，讓精子發(fā)生過程中的減數(shù)分裂更容易出現(xiàn)染色體分離錯誤，最終在成年后表現(xiàn)為精子非整倍體比例升高。

更值得警惕的是，過往動物實驗已證實，這類早期化學(xué)物暴露造成的生殖損傷，還可能通過表觀遺傳修飾實現(xiàn)跨代遺傳，影響后續(xù)多代的雄性生殖健康。

關(guān)于暴露來源，研究團(tuán)隊也給出了具體的解釋：法羅群島居民以海洋魚類和海洋哺乳動物為傳統(tǒng)主食，而PCBs、DDE這類持久性有機(jī)污染物會在海洋食物鏈中高度富集，這也是當(dāng)?shù)厝巳罕┞端较鄬^高的核心原因。

數(shù)據(jù)顯示，受試者體內(nèi)的PCBs與DDE濃度在7歲時達(dá)到峰值，除了母乳傳遞帶來的早期暴露，還與兒童期相對血容量更低、污染物分布差異，以及1998 年當(dāng)?shù)夭攀状伟l(fā)布受污染海產(chǎn)品的飲食建議密切相關(guān)。

而PFASs的暴露來源則更為廣泛，除了飲食攝入，受污染的飲用水、食品接觸材料、不粘炊具涂層、防水紡織品、消防泡沫等日常場景，都是普通人群PFASs暴露的主要途徑，這也意味著這種生殖健康風(fēng)險，并非只存在于特定地區(qū)的人群中，而是具有全球普遍性。

當(dāng)然，研究也客觀提及了自身的局限性，比如研究隊列來自種族相對同質(zhì)的法羅群島人群，結(jié)果向其他種族與地區(qū)人群外推時需要進(jìn)一步驗證；同時研究基于試驗層面的匯總數(shù)據(jù)，無法開展更深入的個體水平亞組分析，也未能系統(tǒng)探索污染物劑量與生殖損傷之間的量效關(guān)系。

但這些局限并不影響研究核心結(jié)論的成立，作為首個證實人類宮內(nèi)有機(jī)氯暴露與成年后精子染色體異常相關(guān)的前瞻性研究，它為“生命早期環(huán)境暴露決定成年生殖健康”這一理論，補(bǔ)上了最關(guān)鍵的一塊人體證據(jù)拼圖。

這項研究的發(fā)現(xiàn)，也為全球男性生殖健康的防護(hù)與公共衛(wèi)生政策制定，帶來了全新的啟示。過往對于男性不育的干預(yù)，大多聚焦于成年后的生活方式與疾病管理，而這項研究清晰地提示，男性生殖健康的防護(hù)關(guān)口，必須大幅前移至孕前、孕期乃至兒童期，減少胎兒與兒童對“永久化學(xué)品”的暴露，才是從源頭降低不育與出生缺陷風(fēng)險的關(guān)鍵。

對于公眾而言，這項研究也打破了“環(huán)境污染物只有高劑量才會有害”的認(rèn)知誤區(qū)，證實了環(huán)境中廣泛存在的低劑量持久性化學(xué)物，也會通過長期蓄積對生殖系統(tǒng)造成不可逆的損傷；而對于政策制定者而言，進(jìn)一步嚴(yán)格限制持久性有機(jī)污染物的生產(chǎn)、使用與排放，管控其在環(huán)境、食品與飲用水中的殘留，建立全生命周期的環(huán)境暴露防控體系，或許是逆轉(zhuǎn)全球男性生殖健康衰退趨勢的核心可行路徑。

參考資料：

[1]Perry, M.J., Meddis, A., Young, H.A. et al. In utero and childhood exposure to organochlorines and perfluorinated chemicals in relation to sperm aneuploidy in adulthood. Environ Health (2026). doi：10.1186/s12940-026-01303-w

來源 | 生物谷

撰文 | 生物谷

編輯 | 木白

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