上海
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前言
全球約有數億人服用過他汀類藥物（Statin，一類降低血液膽固醇的藥物），以預防心血管疾病。
這類藥物廣泛用于中老年人和高血脂、高風險心血管人群，是世界上最常用的降膽固醇藥物之一。
近期，一項發(fā)表在Cell Metabolism的研究對30名服用阿托伐他汀的患者和10名未服藥者進行了16周隨訪。
結果顯示，服藥者的腸道特定微生物數量下降，并且血糖調節(jié)出現異常，胰島素抵抗增加，同時血液中調節(jié)胰島素分泌的GLP-1下降。這表明腸道菌群的變化可能在其中發(fā)揮關鍵作用。
01腸道菌群微妙變化牽動血糖
研究發(fā)現，長期服用他汀類藥物的人群腸道中某些特定腸菌數量下降。這類腸菌參與膽酸代謝，可以將膽去氧膽酸（CDCA）轉化為熊去氧膽酸（UDCA，ursodeoxycholic acid）。
UDCA能夠刺激腸道分泌GLP-1（胰高血糖素樣肽-1），幫助胰島素調節(jié)血糖。腸菌數量下降會導致UDCA減少，GLP-1分泌不足，血糖穩(wěn)態(tài)隨之受到影響。
隨訪顯示，服藥者隨時間UDCA和GLP-1水平下降，胰島素抵抗加重，血糖調節(jié)能力下降。
▲圖示摘要。
小鼠實驗驗證了這個規(guī)律：常規(guī)小鼠服藥后血糖升高，而偽無菌小鼠沒有血糖異常，說明腸道菌群在藥物影響血糖中至關重要。
此外，他汀類藥物直接抑制這些腸菌生長，抑制程度隨劑量增加而增強。這解釋了臨床和小鼠實驗中腸菌下降的現象，也說明長期服藥可能持續(xù)影響血糖。
恢復這些腸菌或補充UDCA可以改善血糖控制，為長期服藥的人群提供輔助干預的新思路。
02恢復腸菌或代謝產物改善血糖
為了驗證腸菌和UDCA的作用，研究團隊在小鼠中進行了干預實驗。
通過重新引入特定腸菌或直接補充UDCA，小鼠血糖調節(jié)明顯改善，GLP-1水平上升，胰島素敏感性恢復，葡萄糖耐受曲線下降，代謝功能增強，碳水化合物利用效率提高，能量消耗增加。
干預小鼠的脂肪組織出現更多棕色化，代謝活性提高，說明腸菌-UDCA-GLP-1軸不僅影響血糖，也調節(jié)能量代謝和脂肪利用。
體外實驗顯示，他汀類藥物直接抑制這些腸菌生長，并呈劑量依賴性。這解釋了臨床和動物實驗中腸菌下降的原因，也說明長期服藥可能持續(xù)影響血糖。
▲他汀類藥物降低了服用阿托伐他汀患者糞便中梭菌屬的豐度，這與熊去氧膽酸（UDCA）轉化和葡萄糖穩(wěn)態(tài)相關。
這些發(fā)現提示，通過恢復腸菌或補充UDCA，可以有效改善血糖異常，為長期服藥的人群提供潛在的輔助干預方案，也為臨床應用提供科學依據。
03臨床驗證顯示UDCA輔助安全有效
在臨床驗證中，研究招募了長期服用他汀且血糖調節(jié)出現異常的患者，通過補充UDCA進行干預。患者每日口服UDCA 500毫克，持續(xù)2個月。
結果顯示，HbA1c、胰島素、C-肽和HOMA-IR指標均明顯下降，GLP-1水平回升，血糖穩(wěn)態(tài)改善。血脂仍保持良好控制，肝功能指標正常，說明這種輔助干預安全可行。
▲梭菌屬的定植逆轉了他汀類藥物誘導的小鼠葡萄糖耐受不良。
UDCA通過補充因腸菌減少而降低的代謝產物，恢復GLP-1分泌和胰島素敏感性，從而改善血糖調節(jié)能力。
動物實驗和臨床驗證形成閉環(huán)，確認特定腸菌在血糖調節(jié)中的關鍵作用，為長期服藥的人群提供輔助干預的新思路。
這一結果提示，對于血糖控制出現問題的人群，結合UDCA的輔助方案可能幫助降低血糖異常風險，同時不影響藥物原有的降脂效果。
04長期服藥人群的血糖管理建議
研究提醒，長期服用他汀類藥物的人群應關注血糖變化，尤其是中老年及糖尿病高風險人群。
日常可通過均衡飲食、增加膳食纖維、保持規(guī)律運動和定期血糖監(jiān)測來輔助維持血糖穩(wěn)態(tài)。
對于血糖指標異常的人群，可結合UDCA輔助干預，以降低血糖異常風險。
最后，保持腸道菌群健康對于長期服藥的人群非常重要，不僅有助于血糖管理，也有助于整體代謝健康。
注明參考文獻
Statins aggravate insulin resistance through reduced blood glucagon-like peptide-1 levels in a microbiota-dependent manner
Jianqing She，Gulinigaer Tuerhongjiang……
DOI: 10.1016/j.cmet.2023.12.027
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