Nat Neurosci | 生酮飲食的意外發現：不僅能減肥，還能修復大腦發育缺陷

孩子出生后的大腦就像正在趕工搭建的神經高速公路，而髓鞘就是這條高速的 “絕緣保護層”，它的好壞直接影響反應速度、注意力和學習能力?？梢恢币詠?，大家并不清楚營養和血糖是怎么影響髓鞘生長的。

就像寶寶剛出生時，喝奶、作息變化會讓身體的能量和血糖跟著波動，大腦里的“前體細胞”（OPC）也需要合適的能量信號，才能按時長大、形成髓鞘。如果能量供應不穩定、關鍵代謝通路出問題，就可能讓髓鞘發育變慢，影響神經信號傳遞。

這項研究正是從血糖、能量代謝這個最貼近生活的角度，解開了大腦髓鞘發育的 “能量密碼”，也為以后通過飲食、營養干預保護大腦發育、修復髓鞘損傷提供了新思路。

基于此，2026年4月30日，紐約城市大學高等科學研究中心Patrizia Casaccia研究團隊在《nature neuroscience》雜志發表了“Glucose-dependent spatial and temporal modulation of oligodendrocyte progenitor cell proliferation via ACLY-regulated histone acetylation”，揭示了葡萄糖經ACLY-組蛋白乙?；窌r空調控少突膠質前體細胞增殖。

目前尚不清楚出生后少突膠質前體細胞會存活、增殖還是分化，本研究發現大腦不同區域和階段的葡萄糖水平會隨血管變化波動，通過ATP檸檬酸裂解酶調控細胞狀態；高葡萄糖能促進該細胞增殖與組蛋白乙?；?，敲除該酶會導致細胞數量減少、髓鞘發育暫時異常，但細胞可通過其他代謝途徑代償完成分化，說明這類細胞的增殖和髓鞘形成，分別依賴不同來源的乙酰輔酶A，整體受代謝水平調控。

圖一 大腦葡萄糖波動調控 OPC 增殖與分化

作者通過染色觀察到，小鼠出生后大腦不同區域、不同時間的血管分布差異明顯，P5 天時皮層血管很密，到 P10 天時明顯減少，而胼胝體的血管一直比較少；

作者用質譜成像技術進一步檢測發現，大腦背面（皮層、胼胝體）的葡萄糖水平在 P5 到 P21 天之間波動明顯，腹側區域則保持穩定且這種分布和葡萄糖轉運蛋白的表達無關，主要由血管發育和血腦屏障變化決定。

細胞計數結果顯示，在 P5 到 P10 天，背側腦區的少突膠質前體細胞（OPC）數量減少、成熟的少突膠質細胞增多，而葡萄糖穩定的腹側區域細胞分化速度更慢，說明 P10 天時葡萄糖降低會讓 OPC 停止增殖、開始分化；同時，背側區域 OPC 的增殖活性和組蛋白乙?；揭矎?P5 到 P10 天明顯下降，和葡萄糖的變化趨勢一致，證明大腦葡萄糖的時空變化會通過影響組蛋白乙?；?，來控制 OPC 的增殖和分化節奏。

圖二 葡萄糖通過ACLY影響OPC增殖

結果顯示，葡萄糖可通過代謝生成檸檬酸，經 SLC25A1 轉運出線粒體后由ACLY催化產生核內乙酰輔酶A，用于組蛋白乙?；?；檸檬酸在腦內的時空變化與葡萄糖一致，且同位素標記實驗直接證明葡萄糖參與檸檬酸生成，ACLY 則在 OPC 的細胞核與細胞質中均有分布。

使用藥物抑制或基因敲除 ACLY，都會顯著降低 OPC 的H3K9 乙?；?，并下調增殖相關基因表達；

作者構建的 OPC 特異性 Acly 敲除小鼠（Acly CKO）敲除效率高、表型穩定，其 OPC 的組蛋白乙酰化水平明顯下降，直接證明ACLY 是介導葡萄糖調控 OPC 組蛋白乙?；c增殖的關鍵酶。

圖三 生酮飲食挽救髓鞘發育缺陷

結果發現，缺少ACLY的少突膠質前體細胞可以靠酮體這類替代能量物質活下去并正常分化。

作者給基因敲除小鼠從斷奶前就開始吃生酮飲食，連續喂一周后，小鼠體內負責利用酮體的關鍵酶 ACAT2 明顯變多，原本發育不好的髓鞘被完全修復，成熟的少突膠質細胞數量也恢復正常。

這說明生酮飲食能給細胞提供備用燃料，補上葡萄糖代謝通路壞掉的缺口，讓髓鞘正常形成。

總結

本研究首次揭示：大腦葡萄糖的時空變化通過ACLY-組蛋白乙?；氛{控少突膠質前體細胞增殖，為髓鞘發育、髓鞘損傷修復提供了全新的代謝調控靶點。

文章來源：

https://doi.org/10.1038/s41593-026-02263-7

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