【Org. Lett.】默克公司一步法、鎳催化的烯丙基 / Alloc 脫保護反應！收率高達100%

大環多肽、訂書肽合成依賴 SPPS，需正交保護基（Fmoc、Boc 外的第三組），烯丙基 / Alloc是理想選擇，可在中性條件下選擇性脫除，不影響酸 / 堿敏感保護基。現有鈀催化脫烯丙基，鈀儲量低、成本高，限制規?；瘧谩Ｒ延墟嚧呋撓┍?strong>多為兩步法（烯丙基異構化為乙烯基醚 + 酸水解），與 SPPS 酸敏感樹脂 / 保護基不兼容；電化學法難以滲透樹脂孔隙；一步法需當量鎳鹽、易燃還原劑（DIBAL）或 NaBH?，易還原酯基、快速放氫，無 SPPS 兼容驗證。

近期，默克公司（Merck & Co., Inc.）工藝研發部Maria Camila Aguilera等人 報道一種一步法、鎳催化的烯丙基 / Alloc 脫保護反應，該反應可兼容固相多肽合成（SPPS），解決了傳統方法依賴昂貴鈀催化劑、賤金屬催化體系與樹脂兼容性差的問題。本研究采用雙組分體系，以空氣穩定的Ni (PPh?)?Br?為預催化劑、氨硼烷（NH?BH?）為還原劑，在惰性氣氛、SPPS 兼容溶劑中快速反應。該方法可在液相中高效、化學選擇性地脫除氨基酸、小分子與多肽上的烯丙基和 Alloc 保護基，并已拓展至樹脂上脫保護，在固相多肽合成中展現出應用潛力?！?Org. Lett.2026, 28, 2965?2970； https://doi.org/10.1021/acs.orglett.6c00213 】

反應條件優化

催化劑篩選：經高通量篩選（HTE）確定Ni(PPh?)?Br?為最優預催化劑，空氣穩定、溶解性優于 Ni (PPh?)?Cl?，反應速率更快，可避免生成鎳黑。

還原劑篩選：優選氨硼烷（NH?BH?），結晶態、空氣穩定，水解穩定性與放氫速率優于 NaBH?，副反應更少。

溶劑體系優化：1,3 - 二氧戊環，綠色安全、可充分溶脹 SPPS 常用樹脂（2Cl-三苯甲基、Sieber 酰胺樹脂）。

助溶劑：添加10%（v/v）MeOH/EtOH可提升氨硼烷溶解度與反應活性；1,3-二氧戊環/MeOH（1:1）液相轉化率達 99%；1,3 - 二氧戊環 / MeOH（9:1） 兼顧樹脂溶脹與反應性，用于固相反應。

最優條件：液相，2.5 mol% Ni (PPh?)?Br?、1.5 equiv NH?BH?、1,3- 二氧戊環 / MeOH（1:1）、N?、23℃、2 h，轉化率 99%；固相，2.5–5 mol% Ni (PPh?)?Br?、1,3 - 二氧戊環 / MeOH（9:1）、50℃、N?，保證樹脂溶脹。

底物適用范圍

液相脫保護：標準 SPPS 氨基酸（Fmoc-Lys (Alloc)-OMe、Fmoc-Asp (OAll)-OH、Fmoc-Glu (OAll)-OH、Fmoc-Tyr (OAll)-OH 等 1–12），30 分鐘內高收率轉化，不脫除 Boc/Fmoc；特殊底物，芐基化糖類（13）、位阻型 Alloc-N (Me)-Ala（14）、硼酸酯（15）、金雞納堿（16），收率54%~99%，提高收率需延長反應時間；失敗底物，化合物 17、18，因底物雙齒配位螯合鎳導致反應抑制；多肽應用，桿菌肽中間體 19，45℃下雙脫保護定量生成 20，驗證對多肽常見官能團的化學選擇性。

樹脂鍵合氨基酸：Fmoc-Lys (Alloc)-O-Trt、Fmoc-Glu (Allyl)-O-Sieber，9:1 溶劑體系、50℃下完全脫保護生成 21、22；

9 肽底物：含 Tyr (All)（23）、Lys (Alloc)（25）的多肽，可選擇性脫保護生成 24、26。

硝基脫保護：Fmoc-Arg (NO?)-OH（27）在 10 mol% Ni (PPh?)?Br?、20 equiv NH?BH?下，成功脫除硝基生成 Fmoc-Arg-OH（28），拓展至 SPPS 中精氨酸的硝基保護脫除

兼容基團：多種雜環、極性官能團；

敏感 / 抑制基團：咪唑、2 - 羧基吡啶（雙齒配體）、苯甲酸、芳基碘 / 溴、硝基苯，因鎳螯合、中間體質子化或競爭性還原導致反應抑制。

反應機理

路徑確定：核磁檢測到丙烯生成、無需外加酸，證明為直接一步還原脫烯丙基，而非傳統兩步異構化 - 酸解。

催化循環：Ni (PPh?)?Br?被 NH?BH?還原為低價鎳活性物種，經鎳氫對烯烴氫金屬化或低價鎳氧化加成斷裂烯丙基醚鍵，完成催化循環；甲醇通過提升氨硼烷溶解度、促進鎳還原、加速配體交換，顯著提升反應動力學。

關鍵現象：催化劑溶液由綠→淺黃→橙→棕，證明鎳逐步還原；活性物種對空氣敏感，需惰性氣氛；含羧酸底物需在催化劑活化后加入，避免抑制。

本研究開發了一種操作簡便的鎳催化烯丙基 / Alloc 脫保護方法，采用市售、空氣穩定的催化劑前體（Ni (PPh?)?Br?）與還原劑（NH?BH?），原位生成空氣敏感的活性催化劑。該方法通過調整甲醇助溶劑比例，可同時實現液相與樹脂上脫保護，建立首個與 SPPS 兼容的鎳催化方法。

參考資料：Nickel-Catalyzed Deallylation for Sustainable Solution and Solid-Phase Peptide Synthesis；Maria Camila Aguilera,* Steven W. M. Crossley,* Renee J. Sifri, Kyle E. Ruhl, Serge Ruccolo, Yangzhong Qin, Brittany M. Armstrong, and Omer Ad；Org. Lett.2026, 28, 2965?2970； https://doi.org/10.1021/acs.orglett.6c00213