【OL】新型縮合試劑！室溫下5分鐘合成酰胺和酯，收率高達99%，關鍵還不消旋！

酰胺和酯官能團在生物系統、材料和藥物中具有關鍵作用，因此高效構建酰胺和酯鍵一直是有機化學的研究重點。羧酸因其多樣性和易得性，是豐富羰基官能團的重要來源。直接縮合羧酸與親核試劑（如胺或醇）理論上可實現原子經濟性，但由于熱力學不利，通常需要苛刻條件。因此，使用化學計量的“偶聯”試劑預活化或原位活化羧酸，將其羥基轉化為良好離去基團，隨后進行胺解或醇解，成為最實用的方法。現有偶聯試劑包括碳二亞胺、咪唑鎓鹽、脲鎓鹽、酸酐形成劑和氯化劑等，但存在毒性高、昂貴、副產物難分離以及手性完整性損失等問題。【】

中科院蘭州化學物理研究所劉超教授團隊 開發了一種在室溫下5分鐘合成酰胺和酯的新方法，其中使用了一種穩定且易于獲取的三氟甲磺酰吡啶鹽試劑【小編曾介紹過該課題組利用此試劑還原羧酸的文章--- 】。值得注意的是，該方法不僅具有廣泛的底物相容性，而且可以通過連續流動過程實現肽和酯的可擴展合成。此外，在羧酸活化過程中表現出優異的手性保留能力。 【 Org. Lett. 2023 , 25 , 4571–4575； https://doi.org/10.1021/acs.orglett.3c01598 】

反應機理

本研究基于作者前期工作【 】 ，利用三氟甲磺酰二甲氨基吡啶鹽（Tf-DMAP）作為偶聯試劑，實現了羧酸向酰胺和酯的快速轉化。機理上，羧酸在堿（如DMAP或Et?N）存在下與Tf-DMAP反應，迅速生成酰基-DMAP中間體（I-1），該中間體隨后與胺或醇反應生成目標產物。初步實驗證實，酰基-DMAP與芐胺反應可在5分鐘內室溫下高產率生成N-芐基-4-甲基苯甲酰胺，與苯甲醇反應則生成4-甲基苯甲酸芐酯。

方法開發

在優化條件下，苯甲酸與芐胺反應生成N-芐基苯甲酰胺的收率為91%，與苯甲醇反應生成苯甲酸芐酯的收率為95%。

該方法的關鍵優勢包括：1、快速反應，在室溫下5分鐘內完成。2、條件溫和，無需加熱或高壓。3、試劑穩定，Tf-DMAP在干燥空氣中可穩定儲存三個月以上。4、手性保留，對于手性羧酸，活化過程中未發生外消旋化。

底物范圍與應用

Tf-DMAP在酰胺和酯合成中具有廣泛的適用性。

酰胺的合成

芳香族和脂肪族胺：伯芳胺或烷基胺均能順利反應，生成相應酰胺（產物3-4），收率優異。例如，丙磺舒與各種胺反應得到高收率酰胺。

大位阻仲胺：與羧酸偶聯效率高，生成酰胺5-7。

脂肪族羧酸：含叔取代基的羧酸（如環丙貝特）能被Tf-DMAP有效活化，與胺反應得到酰胺8-9。吲哚美辛與伯胺和仲胺反應良好。

Weinreb酰胺：作為羧酸轉化關鍵中間體，從藥物酸和氨基酸衍生的Weinreb酰胺收率達96%-99%（產物12-15）。

肽鍵形成：以Fmoc-L-Ser(OtBu)-OH和L-Leu-OtBu為原料，在5分鐘內得到肽16，收率83%，非對映選擇性比率（dr）>99:1。與報道的偶聯試劑相比，Tf-DMAP在短時間內容許高收率和高dr值。

手性氨基酸：D-苯丙氨酸、L-脯氨酸和L-蛋氨酸用于肽合成（產物17、18、19），均表現出優異的手性保留能力。

酯的合成

N-羥基鄰苯二甲酰亞胺（NHPI）酯：作為羧酸功能化的重要中間體，傳統方法使用DIC偶聯試劑需長時間，而Tf-DMAP在5分鐘內完成合成，產物20-23收率良好。

伯醇：三氟乙醇和植醇與吲哚美辛偶聯，得到高收率產物24和25。

仲醇：與羧酸偶聯效率高，生成酯26和27。

叔丁醇：由于空間位阻大，親核性降低，在優化條件下反應緩慢；但通過延長反應時間和提高溫度，可獲得良好收率的產物31。

手性脂肪族羧酸：生成手性酯28和29，未發生外消旋化。

酚、硫醇和苯硫酚：作為親核試劑適用于合成硫酯32、33和34。

流動合成

為展示方法的實用性和潛在應用價值，文獻進行了流動合成實驗。由于Tf-DMAP在二氯甲烷中溶解性差，改用溶解性更好的Tf-PPDP作為偶聯試劑。 流動合成不僅提高了安全性，還證明了該方法在工業規模化生產中的可行性。

肽合成：在25.0 mmol規模下，肽16的流動合成收率達86%，分離得到11.9 g產物，dr值為99:1。

酯合成：環丙貝特與仲醇脫氫表雄酮在25 mmol規模下反應，得到12.7 g酯26，收率91%。

反應操作

General Procedure: Synthesis of Amides from Carboxylic Acid

General Procedure A: To a 25 mL flame-dried resealable reaction tube equipped with a magnetic stirring bar, carboxylic acid (1 mmol), DMAP (1.5 mmol), R1R 2NH (1.2 mmol) and DCM (5.0 mL) were added in air. Then the Tf-DMAP (1.3 mmol) was added to reaction mixture. After the reaction was stirred for 5 min, the crude mixture was quenched by H2O and extracted by DCM (3 x 3 mL). The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4. After the solvent was removed under reduced pressure, the resulting residue was purified by flash column chromatography on silica gel and eluted with petroleum ether/ethyl acetate to afford the desired amide.

General Procedure: Synthesis of Esters from Carboxylic Acid

General Procedure C: To a 25 mL flame-dried resealable reaction tube equipped with a magnetic stirring bar, carboxylic acid (1 mmol), Et3N, 1.5 mmol, ROH (1.2 mmol) and DCM (5.0 mL)were added in air. Then Tf-DMAP (1.2 mmol) was added to reaction mixture in turn. After the reaction was stirred for 5 min, the crude mixture was quenched by H2O and extracted by DCM (3 x 3 mL). The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4. After the solvent was removed under reduced pressure, the resulting residue was purified by flash column chromatography on silica gel and eluted with petroleum ether/ethyl acetate to afford the desired esters (For products 31 and 32, the procedure was shown in the detailed descriptions for products).

作者成功開發了Tf-DMAP試劑的一種新應用，它可以活化羧酸生成中間體酰基-DMAP，并在溫和條件下實現快速的酰胺化和酯化反應。該方法具有廣泛的底物范圍，并且手性酸的構型在這些合成中得以保留。此外，通過流動合成展示了該方法的實用性和潛在應用價值。

參考資料：Triflylpyridinium as Coupling Reagent for Rapid Amide and Ester Synthesis；Du Chen, Liangxuan Xu, Bowen Ren, Zian Wang, and Chao Liu*；Org. Lett. 2023 , 25 , 4571–4575； https://doi.org/10.1021/acs.orglett.3c01598