Cell?|?地域差異背景下微生物組對高風險黑色素瘤免疫治療復發(fā)的預測價值

撰文|雪月

黑色素瘤是免疫治療獲益最顯著的腫瘤之一。隨著 PD-1 和 CTLA-4 抑制劑被應用于輔助治療階段，已切除的高風險黑色素瘤患者的復發(fā)風險得到了一定程度控制。然而，臨床療效并不一致，仍有大約 25% 到 40% 的患者在治療后出現(xiàn)復發(fā)。因此，尋找能夠在治療前預測預后的生物標志物，對于患者分層和優(yōu)化治療策略具有重要意義。既往多項研究提示，腸道微生物組可能影響晚期黑色素瘤患者對免疫治療的應答，但不同研究中報道的關鍵菌群并不一致。

近日， 來自紐約大學的Jiyoung Ahn團隊在Cell上發(fā)表題為Gut microbiome is associated with recurrence-free survival in patients with resected high-risk melanoma receiving adjuvant immune checkpoint blockade的文章。 研究 表明，已切除高風險黑色素瘤患者在接受輔助性免疫檢查點阻斷治療前的腸道微生物組與術后復發(fā)風險相關，而這種預測價值具有地區(qū)依賴性，但在整體腸道微生物組背景相似的人群中可以實現(xiàn)較強的跨地區(qū)泛化。

本研究依托 III 期臨床試驗 CheckMate 915 。研究共納入 674 例已切除的高風險 IIIB–IIID 或 IV 期黑色素瘤患者，所有患者在接受輔助性免疫治療前均提供了糞便樣本。患者分別接受 nivolumab 聯(lián)合 ipilimumab ，或 nivolumab 單藥治療。研究對象來自北美、澳大利亞、西歐、東歐以及其他地區(qū)，從而具備分析地理差異的條件。作者首先對基線糞便樣本進行 shotgun metagenomic sequencing ，以獲得較高分辨率的菌群組成信息；同時，在約一半患者中于治療后第 7 周和第 29 周再次采樣，用于評估治療過程中腸道微生物組的動態(tài)穩(wěn)定性。統(tǒng)計學上，作者采用 Jensen-Shannon divergence 衡量群落間差異，用 PERMANOVA 分析整體菌群結構與臨床變量的關系，再通過 ANCOM-BC 識別與復發(fā)相關的具體菌種，并結合隨機效應 meta-analysis 評估其跨地區(qū)一致性。

研究結果首先表明，地理區(qū)域是影響腸道微生物組組成的最主要因素，其影響強于年齡、性別、分期等臨床變量。若將全部患者合并分析，則整體菌群結構與腫瘤復發(fā)并無顯著關系；但在分地區(qū)分析后，這種關聯(lián)開始顯現(xiàn)。北美、西歐以及其他地區(qū)的患者中，腸道微生物組 β 多樣性與復發(fā)顯著相關，而澳大利亞和東歐則未見明確關聯(lián)。這一結果提示，地區(qū)差異會顯著影響菌群與預后的關系，如果不考慮地域背景，真實的生物學信號可能被稀釋。

在具體菌群層面，作者在北美人群中鑒定出 9 個與復發(fā)相關的細菌標志物，包括 Eubacterium 、 Ruminococcus 、 Firmicutes 和 Clostridium 相關菌株；在西歐發(fā)現(xiàn)了 Bariatricus massiliensis 和 Blautia schinkii ；在東歐發(fā)現(xiàn)了 Lawsonia intracellularis ；在其他地區(qū)發(fā)現(xiàn)了一種 Clostridiales 相關細菌。進一步的跨地區(qū) meta-analysis 顯示，部分菌種在總體上仍與復發(fā)相關，但同時存在非常顯著的地區(qū)異質性。尤其是在剔除原始發(fā)現(xiàn)地區(qū)后，只有少數(shù)菌種仍能保持相同方向的顯著關聯(lián)。這說明，某些菌并不是在所有人群中都具有相同的預測價值，它們的作用高度依賴于宿主所處的整體腸道微生態(tài)背景。

為了進一步解釋這種現(xiàn)象，作者提出了本文最有創(chuàng)新性的分析思路，即 “ 基于腸道微生物組相似性的跨地區(qū)匹配 ” 。作者以某一區(qū)域作為發(fā)現(xiàn)隊列，再從其他地區(qū)中選擇那些整體菌群組成與發(fā)現(xiàn)隊列足夠相似的患者作為驗證隊列。結果發(fā)現(xiàn)，當驗證對象與發(fā)現(xiàn)對象之間的微生物組差異較小，也就是 JSD 值較低時，復發(fā)預測效果明顯增強。在 JSD ≤ 0.11 的嚴格匹配條件下，不同地區(qū)間的復發(fā)預測 AUC 可達到 0.78 至 0.94 ；而隨著匹配閾值放寬，預測性能則逐漸下降。這說明菌群標志物并非完全不能跨地區(qū)應用，而是必須在 “ 整體微生物組背景相似 ” 的前提下才具有較好的泛化能力。這一結果不僅解釋了以往研究之間難以重復的原因，也為今后建立臨床可用的微生物組預測模型提供了方法學啟發(fā)。

在機制層面，作者進一步分析了與復發(fā)相關菌群對應的功能通路，發(fā)現(xiàn)多種相關通路集中于代謝功能，尤其是碳水化合物代謝通路。在北美隊列中，部分糖代謝相關通路與較低復發(fā)風險有關。結合既往高纖維飲食可改善黑色素瘤免疫治療應答的研究，作者推測某些關鍵菌群可能通過調控糖代謝、能量利用及相關免疫微環(huán)境，從而影響免疫治療效果。這意味著腸道微生物組不僅僅是伴隨性標志物，還有可能參與了療效決定的生物學過程。

最后作者還分析了治療過程中腸道微生物組的時間穩(wěn)定性。對于 301 名具有縱向樣本的患者，研究發(fā)現(xiàn)同一患者在基線、第 7 周和第 29 周之間的菌群組成總體保持穩(wěn)定，且這種穩(wěn)定性在聯(lián)合治療組和單藥組中均存在。進一步分析表明，若某些菌群在基線與復發(fā)相關，那么在后續(xù)時間點這種關聯(lián)方向也基本一致。這一發(fā)現(xiàn)提示，輔助性免疫治療本身并不會在短期內顯著改變腸道微生物組，因此治療前菌群狀態(tài)可能足以作為較穩(wěn)定的預后信息來源。

本文證明了治療前腸道微生物組與高風險黑色素瘤患者接受輔助性免疫檢查點阻斷治療后的復發(fā)風險密切相關。這種關聯(lián)并非完全普適，而是受到地理區(qū)域和整體微生物組背景的顯著影響；只有在腸道微生物組組成相近的人群中，菌群標志物才表現(xiàn)出較好的跨地區(qū)預測能力。腸道微生物組在治療過程中總體保持穩(wěn)定，提示其具有作為基線預后生物標志物的潛力。該研究為利用腸道微生物組指導黑色素瘤輔助免疫治療的精準分層提供了重要依據(jù)，也為未來構建更具臨床可轉化性的微生物組預測模型奠定了基礎 。

https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.03.041

制版人： 十一

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