《科學(xué)》：心跳鎮(zhèn)住癌細(xì)胞！科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，心臟搏動(dòng)產(chǎn)生的機(jī)械負(fù)荷，會(huì)影響癌細(xì)胞表觀遺傳，抑制癌細(xì)胞增殖丨科學(xué)大發(fā)現(xiàn)

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你可能聽說(shuō)過各種稀奇古怪的癌癥，但你大概率沒有聽過心臟癌這一說(shuō)。雖然從原理上，心臟血管非常豐富、血流循環(huán)往復(fù)，是非常適合循環(huán)腫瘤細(xì)胞的土壤，但無(wú)論原發(fā)性心臟腫瘤還是轉(zhuǎn)移瘤，發(fā)生都相對(duì)罕見。

為什么到處亂竄的癌細(xì)胞，獨(dú)獨(dú)在心臟這里吃癟？

今日，發(fā)表在《科學(xué)》雜志上的一項(xiàng)研究為我們揭開了謎底。研究者們發(fā)現(xiàn)，心肌搏動(dòng)帶來(lái)的機(jī)械負(fù)荷（Mechanical load）是抑制腫瘤生長(zhǎng)的關(guān)鍵物理因素，這種壓力通過重塑癌細(xì)胞的染色質(zhì)狀態(tài)，直接關(guān)掉了它們的增殖開關(guān)。關(guān)鍵的Nesprin?2蛋白介導(dǎo)了這種作用。

大力，真的可以出奇跡啊！

心臟腫瘤在臨床上極其罕見，這與心臟作為血液循環(huán)中樞、擁有極高血管化程度的生理特征形成了一個(gè)長(zhǎng)久的科學(xué)悖論。

原發(fā)性心臟腫瘤在所有哺乳動(dòng)物中都非常罕見，轉(zhuǎn)移瘤相對(duì)更常見，但心臟轉(zhuǎn)移灶在臨床上普遍難以發(fā)現(xiàn)，許多病例只是尸檢偶得。即使發(fā)生轉(zhuǎn)移，心臟轉(zhuǎn)移灶也較其他器官更小，且難以深入心肌內(nèi)部。

為什么心臟對(duì)癌細(xì)胞有這么強(qiáng)的抵抗力？

心肌的低再生力可能是背后的原因之一，另外一個(gè)備受認(rèn)可的猜測(cè)則來(lái)自心臟搏動(dòng)產(chǎn)生的機(jī)械壓力。有研究發(fā)現(xiàn)，心臟搏動(dòng)帶來(lái)的持續(xù)高壓環(huán)境能有效抑制癌細(xì)胞增殖，當(dāng)心臟不再跳動(dòng)，癌細(xì)胞的生長(zhǎng)速度就會(huì)顯著加快。

在本研究中，研究者首先激活了小鼠體內(nèi)的促癌基因K-Ras突變，并抑制了抑癌基因p53。這使得小鼠體內(nèi)多個(gè)組織和器官癌變，但心臟中卻從未發(fā)現(xiàn)腫瘤。

研究者又將小鼠心臟移植到另外受體小鼠的頸部，使其恢復(fù)血流灌注但不參與循環(huán)泵血，左心室處于卸載（Unloaded）狀態(tài)，不產(chǎn)生機(jī)械壓力。

研究者直接將肺腺癌細(xì)胞注射到心肌內(nèi)，觀察2周，在小鼠的原生心臟中，癌細(xì)胞僅占據(jù)了不到20%的面積；但在卸載心臟中，癌細(xì)胞大規(guī)模增殖，幾乎取代了所有健康心肌，增殖標(biāo)志物（Ki67、pHH3）比例比原生心臟高出兩倍。

研究者還進(jìn)一步構(gòu)建了工程心臟組織，通過金屬支架或鈣離子來(lái)調(diào)控心肌搏動(dòng)。試驗(yàn)結(jié)果顯示，機(jī)械加壓/跳動(dòng)顯著抑制了肺癌、結(jié)腸癌和黑色素瘤細(xì)胞的增殖，癌細(xì)胞會(huì)顯著傾向于聚集在壓力較低的外層，避開壓力較高的中心區(qū)域。

為什么機(jī)械壓力能有這么強(qiáng)的抗癌效果呢？

研究者分析了患有肺癌、結(jié)腸癌或黑色素瘤且同時(shí)發(fā)生心臟和心臟外轉(zhuǎn)移的人類樣本，發(fā)現(xiàn)無(wú)論原發(fā)腫瘤類型如何，心臟轉(zhuǎn)移灶都表現(xiàn)出獨(dú)特的轉(zhuǎn)錄譜，其中組蛋白去甲基化酶（KDMs）顯著上調(diào)。與心臟外腫瘤相比，心臟轉(zhuǎn)移瘤中的H3K9me3水平較低，且染色質(zhì)壓縮程度更低。

篩選發(fā)現(xiàn)，連接細(xì)胞骨架與細(xì)胞核的Nesprin-2蛋白是關(guān)鍵的力學(xué)傳感器。敲低癌細(xì)胞的Nesprin-2，癌細(xì)胞即便在生理壓力下也會(huì)恢復(fù)增殖能力，形成巨大腫瘤。

也就是說(shuō)，心臟跳動(dòng)產(chǎn)生的機(jī)械壓力通過 Nesprin-2傳導(dǎo)至癌細(xì)胞核，誘導(dǎo)H3K9去甲基化并降低染色質(zhì)壓縮度，從而選擇性地開啟抑制細(xì)胞周期的基因通路，最終遏制了腫瘤在心臟中的擴(kuò)張。

研究者猜測(cè)，高血壓等增加心臟壓力的疾病，或許意外起到了針對(duì)心臟腫瘤的“病理性保護(hù)”作用。利用機(jī)械力抑癌這個(gè)機(jī)制，或許我們也能對(duì)皮膚癌、乳腺癌等淺表腫瘤多一種武器。

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參考資料：

[1]Giulio Ciucci et al.,Mechanical load inhibits cancer growth in mouse and human hearts. Science392, eads9412(2026). DOI:10.1126/science.ads9412

本文作者丨代絲雨