【J. Org. Chem.】脫芐新方法，兼容烯、炔、硝基、Cbz！

芐基（Bn）、對(duì)甲氧基芐基（PMB）是醇類常用保護(hù)基，PMB 可通過(guò)DDQ、CAN 室溫氧化脫保護(hù)，但Bn 醚的芐位 C?H 鍵更難氧化，傳統(tǒng)氧化脫保護(hù)需加熱或光照，常規(guī)方法以催化氫解為主，無(wú)法兼容烯烴、炔烴、硝基等氫化敏感基團(tuán)。TEMPO、AZADO 等氮氧自由基是醇氧化高效催化劑，但氧化醚 C?H 鍵時(shí)，其生成的氧銨鹽作為氫負(fù)離子受體活性極低，難以用于芐基醚脫保護(hù)。

2023年， Shohei Hamada等人 報(bào)道了使用氮氧自由基催化劑 1與共氧化劑雙三氟乙酸碘苯（PIFA）實(shí)現(xiàn)芐基（Bn）的氧化脫保護(hù)。該催化劑因催化活性中心鄰位具有吸電子酯基的電子調(diào)控效應(yīng)，對(duì)芐基醚的氧化表現(xiàn)出高活性；該催化體系可在室溫下完成脫保護(hù)，底物適用范圍廣泛，包括含氫化敏感官能團(tuán)的底物，而使用 TEMPO 等經(jīng)典氮氧自由基催化劑時(shí)脫保護(hù)幾乎無(wú)法進(jìn)行。1/PIFA 體系還可實(shí)現(xiàn)2-萘甲基（NAP）、4 - 甲基芐基（MBn）等多種芐基型保護(hù)基的脫保護(hù)。使用過(guò)量共氧化劑 PIFA 時(shí)，催化劑 1 還能將芐基醚經(jīng)脫保護(hù)醇中間體直接合成酮和醛?！綣. Org. Chem.2023, 88, 12464–12473；https://doi.org/10.1021/acs.joc.3c01217】

實(shí)驗(yàn)條件優(yōu)化

標(biāo)準(zhǔn)條件：以O-芐基-3-苯基丙醇（2a）為底物，10 mol% 催化劑 1、1.1 equiv PIFA、4 equiv NaHCO?，二氯甲烷為溶劑，室溫反應(yīng) 3 h，目標(biāo)醇 3a 的NMR 收率 94%。

催化劑篩選：替換為PIDA（雙乙酸碘苯），轉(zhuǎn)化率僅 6%，收率＜5%；催化劑酯基數(shù)量減少，收率同步下降；TEMPO、PROXYL、Nor-AZADO無(wú)酯基調(diào)控，收率僅 5%~11%；4-氧代-TEMPO、DDQ均無(wú)明顯催化效果。

溶劑篩選：CPME、氯苯、乙腈、DMF 均導(dǎo)致收率顯著下降，二氯甲烷為最優(yōu)溶劑。

底物適用范圍

脂肪族醇：伯醇（2a?2c）收率 71%~89%，仲醇（2d）收率 89%；大位阻環(huán)狀仲醇（2e?2g）收率 73%~92%，叔醇（2h）收率 73%（需加 2 equiv H?O 抑制碳正離子副反應(yīng)）。

保護(hù)基兼容性：乙?；?/strong>（2i）、甲氧基甲基（2j）、叔丁基二苯基硅基（2k）在體系中穩(wěn)定，收率 67%~90%。

氫化 / 氧化敏感基團(tuán)：烯烴（2l，88%）、炔烴（2m，89%）、硝基（2n，93%）、Cbz 保護(hù)基（2o，32%）、羥基（2p，53%）均不受影響，體現(xiàn)氧化條件的化學(xué)選擇性優(yōu)勢(shì)。

芐基 / 烯丙基 / 炔丙基醇：易發(fā)生過(guò)度氧化，但大位阻芐醇（2u）仍以 69% 收率得到產(chǎn)物；酚醚（2v）因酚易被氧化，收率較低。

克級(jí)反應(yīng)驗(yàn)證：芐基保護(hù)的苯甲酸雌二醇（2g）1.00 g 規(guī)模反應(yīng)，分離收率 83%，證明方法實(shí)用性。

芐基型保護(hù)基脫保護(hù)：2 - 萘甲基（NAP），收率 73%；4 - 甲基芐基（MBn），收率 76%；芐氧基型保護(hù)基（PMBOM、NAPOM、BOM），因氧原子吸電子效應(yīng)降低芐位 C?H 活性，收率 23%~46%。

芐基醚一步氧化為羰基化合物：使用2.2 equiv PIFA、2 equiv H?O，催化劑 1 可將脫保護(hù)生成的醇進(jìn)一步氧化。脂肪族仲芐基醚，酮產(chǎn)物收率 79%~91%；芐基型醚，醛 / 酮收率 83%~91%；脂肪族伯醚，醛收率 43%（活性較低）；環(huán)狀芐基醚，僅 27% 收率，副產(chǎn)物較多。

反應(yīng)機(jī)理與理論計(jì)算

催化循環(huán)：1、 催化劑1被PIFA 氧化為氧銨鹽 A；2、 A 作為強(qiáng)親電氫負(fù)離子受體，攫取芐基醚芐位氫，生成羥胺 B 與氧碳正離子 C；3、水加成 C得到脫保護(hù)醇；4、過(guò)量 PIFA下，醇被進(jìn)一步氧化為羰基化合物。

DFT 計(jì)算驗(yàn)證：PMB 醚向 A 轉(zhuǎn)移氫的活化能為 16.5 kcal/mol，Bn 醚為18.3 kcal/mol，均室溫下可自發(fā)進(jìn)行，且 PMB 醚活性高于 Bn 醚，與實(shí)驗(yàn)選擇性一致。

實(shí)驗(yàn)操作

General Procedures for Oxidative Deprotection of Benzylic Groups by 1/PIFA .Method I.PIFA(1.1 equiv) was added to a mixture of Bn ether 2 (1 equiv), 1 (10 mol%), and NaHCO3 (4 equiv) in CH2Cl2 (0.1 M). The resulting mixture was stirred for 3 h at room temperature. The reaction was then quenched with saturated aq. Na2S2O3 and extracted with AcOEt. Subsequently, the organic layer was dried over Na2SO4 and filtered; the filtrate was concentrated under reduced pressure. The thus obtained residue was purified using MPLC, column chromatography on silica gel, or PTLC to produce alcohol 3.

Method II.PIFA (1.1 equiv) was added to a mixture of Bn ether 2 (1 equiv), 1 (10 mol %), NaHCO3 (4 equiv), and H2O (2 equiv) in CH2Cl2 (0.1 M). The resulting mixture was stirred for 3 h at room temperature. The reaction was then quenched with saturated aq.Na2S2O3 and extracted with AcOEt. Subsequently, the organic layer was dried over Na2SO4 and filtered; the filtrate was concentrated under reduced pressure. The thus obtained residue was purified by MPLC, column chromatography on silica gel, or PTLC to produce alcohol 3.

作者利用氮氧自由基催化劑 1通過(guò)氫負(fù)離子轉(zhuǎn)移實(shí)現(xiàn)醇氧化的特性，成功完成芐基（Bn）、2 - 萘甲基（NAP）、4 - 甲基芐基（MBn）等多種芐基型保護(hù)基的氧化脫保護(hù)。該氧化體系對(duì)芐基脫保護(hù)具有良好底物適用性，可兼容含氫化敏感官能團(tuán)的底物；通過(guò)使用過(guò)量共氧化劑 PIFA，還可將芐基醚直接氧化為相應(yīng)的醛和酮。

參考資料：Oxidative Deprotection of Benzyl Protecting Groups for Alcohols by an Electronically Tuned Nitroxyl-Radical Catalyst；Shohei Hamada,* Maiko Sumida, Rikako Yamazaki, Yusuke Kobayashi, and Takumi Furuta； J. Org. Chem.2023, 88, 12464–12473；https://doi.org/10.1021/acs.joc.3c01217