《自然·代謝》：腸癌轉(zhuǎn)移，葡萄糖也參與了！MD安德森癌癥中心團隊發(fā)現(xiàn)，葡萄糖+果糖共同驅(qū)動結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移

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我們寫過不少關(guān)于含糖飲料（SSB）的文章。含糖飲料指的是所有額外添加糖的飲料，不僅包括軟飲、果汁，運動飲料、能量飲料等也算在內(nèi)。總的來說，含糖飲料會令人攝入過多糖分，并由此帶來癌癥、代謝疾病的風(fēng)險。

聲討含糖飲料的時候，我們一般都在討論果糖。不過實際上，含糖飲料使用最多的果葡糖漿中，果糖和蔗糖是1：1的，也就意味著除了果糖以外，我們也多吃了不少葡萄糖。

近期，《自然·代謝》雜志發(fā)表了一篇來自MD安德森癌癥中心科研團隊的論文，研究者們發(fā)現(xiàn)，含糖飲料中的果糖和葡萄糖共同作用，激活山梨糖醇脫氫酶（SORD）逆反應(yīng)，使NAD?/NADH升高，激活結(jié)直腸癌（CRC）細(xì)胞的促轉(zhuǎn)移機制，增強結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移。

此前有研究發(fā)現(xiàn)，，現(xiàn)在連轉(zhuǎn)移也管，真是法力無邊啊。

研究者設(shè)計了三種糖分條件的培養(yǎng)基，僅20mM葡萄糖、10mM葡萄糖+10mM果糖、僅20mM果糖。用這三種培養(yǎng)基培養(yǎng)13個不同突變的CRC細(xì)胞系。與僅葡萄糖相比，葡萄糖+果糖沒有顯著改變細(xì)胞的生長，僅果糖則會讓細(xì)胞生長不了，不過后者在正常生理條件下不會出現(xiàn)，所以后續(xù)實驗沒有考慮。

雖然不改變癌細(xì)胞生長，但研究者發(fā)現(xiàn)，葡萄糖+果糖的組合對癌細(xì)胞遷移可謂大大的有利。

在13個細(xì)胞系中，HCT116、DLD1、RKO、HCT8這4個細(xì)胞系具有一定的遷移能力，研究者發(fā)現(xiàn)，它們在葡萄糖+果糖的培養(yǎng)下，會表現(xiàn)出比僅葡萄糖條件更強的遷移性。

研究者將HCT116原位注射進小鼠體內(nèi)，25%葡萄糖+果糖水喂養(yǎng)5周會顯著增加CRC肝轉(zhuǎn)移灶的數(shù)量，不影響原發(fā)瘤大小。

研究者對4個遷移細(xì)胞系進行了代謝分析，發(fā)現(xiàn)山梨糖醇是唯一在所有細(xì)胞系中都一致升高的代謝物，增幅可達(dá)3-11倍。這些山梨糖醇，來自山梨糖醇脫氫酶（SORD）的逆反應(yīng)，在多元醇通路中逆向?qū)⒐谴x為山梨糖醇，這一過程伴隨NADH消耗和NAD+生成，氧化還原狀態(tài)改變。

進一步分析發(fā)現(xiàn)，這一路徑生成的NAD+為癌細(xì)胞的有氧糖酵解解除限速，激活甲羥戊酸途徑促進遷移。給小鼠口服甲羥戊酸途徑關(guān)鍵限速酶HMGCR抑制劑辛伐他汀，可顯著減少葡萄糖+果糖喂養(yǎng)小鼠的肝轉(zhuǎn)移。

與這一機制發(fā)現(xiàn)相符的是，研究者分析了CRC患者組織樣本，發(fā)現(xiàn)CRC組織中的SORD水平顯著高于臨近上皮，且與轉(zhuǎn)移和高級別腫瘤有關(guān)。RNA測序結(jié)果提示，干細(xì)胞樣上皮亞型中SORD表達(dá)最高，與多種干細(xì)胞標(biāo)志物共表達(dá)，提示SORD可能具有干細(xì)胞樣功能。

不過，本研究中并未徹底厘清SORD與甲羥戊酸途徑之間的機制和甲羥戊酸途徑如何促進轉(zhuǎn)移，有待后續(xù)研究探索。

他汀作為抗癌藥物的潛力已有研究，對CRC患者生存的影響則未能達(dá)成一致。研究者認(rèn)為，鑒于不同患者之間SORD表達(dá)和膳食糖攝入的差異，可以考慮SORD高表達(dá)和高糖攝入患者群使用他汀的獲益。

參考資料：

[1]Feng, T., Luo, Q., Liu, Y. et al. Fructose and glucose from sugary drinks enhance colorectal cancer metastasis via SORD. Nat Metab (2025). https://doi.org/10.1038/s42255-025-01368-w

本文作者丨代絲雨