流感疫苗：每年一次的免疫升級，升級了些啥？

作者：奶樹
編輯：蝌蚪

全球化時代，人類的每一次呼吸都與病毒產(chǎn)生微妙的進化博弈，從1918年就開始的大流感疫情，到如今季節(jié)性頻發(fā)的人流感，和暗流涌動的禽流感。在這場延續(xù)百年的分子戰(zhàn)爭中，流感病毒以單鏈RNA的極簡結(jié)構(gòu)，演化出令世界驚嘆的生存戰(zhàn)略。

在科學(xué)家對抗流感的武器庫中，疫苗顯然是最重要的手段，且沒有之一。它不僅是免疫盾牌，更是破解病毒進化密碼的生物工程藝術(shù)。

很顯然，這勢必會是一場持久戰(zhàn)——疫苗與流感病毒的對抗，已經(jīng)持續(xù)了一百多年。

人類與流感病毒的「免疫軍備競賽」

1918年大流感造成全球5%人口（2000-5000萬人）死亡，在這場災(zāi)難中已經(jīng)有研究者嘗試制作能發(fā)揮作用的疫苗。

可惜的是，因為病毒還未被發(fā)現(xiàn)，他們的研究方向完全錯誤。

“藥劑師們嘗試了他們所知道的一切、所聽說過的一切方法，從古老的放血療法到輸氧，再到開發(fā)新的疫苗和血清（主要針對我們所說的流感嗜血桿菌 ——這個名字源于它最初被認為是病原體——以及幾種肺炎球菌）。只有一種治療措施，即把康復(fù)患者的血液輸入新的患者體內(nèi)，取得了一點成功的跡象。”

這段時期科學(xué)家們誤認為流感嗜血桿菌是流感的病因，并以“流感”給它命名，可惜它與流感基本沒有關(guān)系。

直到1933年，隨著流感病毒被分離出來，確認流感病毒就是大流感的病因，才有了流感疫苗的開發(fā)。最早的實驗階段主要通過“滅活”這個相對原始的方法來開發(fā)疫苗，并在二戰(zhàn)時就開始投入使用。

此時科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，他們面對的是一個演化詭譎的敵人——其表面蛋白HA（血凝素）和NA（神經(jīng)氨酸酶）的突變速率，比人類DNA快10萬倍。

流感病毒結(jié)構(gòu)

流感病毒的兩種進化策略： 抗原漂移 流感病毒的HA/NA蛋白為逃避免疫攻擊持續(xù)微量變異，尤以HA1結(jié)構(gòu)域最顯著。其氨基酸變異受免疫選擇壓力驅(qū)動，在進化樹上呈現(xiàn)"仙人掌形"：主干為優(yōu)勢突變株，側(cè)枝為被淘汰毒株。需注意，全基因組研究揭示病毒進化并非僅HA1線性變異主導(dǎo)。 重排機制 流感病毒基因組由8個片段構(gòu)成。多病毒共感染時可交換基因，產(chǎn)生全新組合。歷史大流行（如1957年H2N2、1968年H3N2）均與此相關(guān)。重排既能引發(fā)大流行，也影響季節(jié)性傳播與疫苗設(shè)計，但其發(fā)生頻率與抗原"簇跳躍"的因果關(guān)系尚不明確。

憑借RNA聚合酶低糾錯能力實現(xiàn)的「超速進化」，流感病毒迫使疫苗開發(fā)者陷入持續(xù)的“攻防戰(zhàn)”，疫苗的研究也經(jīng)常受到挫折——研究者們總是拿捏不準(zhǔn)，到底應(yīng)該對哪種類型的流感病毒設(shè)計疫苗。即便是新研發(fā)的疫苗，沒過兩年就不再有效了。

直到流感病毒檢測系統(tǒng)的建立，流感疫苗研發(fā)才迎來了轉(zhuǎn)機。

疫苗升級背后的「病毒動態(tài)博弈」

1947年歐洲爆發(fā)的慘烈流感疫情，徹底暴露了人類偵測病毒能力的薄弱。這場公共衛(wèi)生危機催生了一個劃時代的防疫體系——在聯(lián)合國世衛(wèi)組織主導(dǎo)下，全球流感監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)（GISRS）在這一年埋下火種。

1948年，首個世界流感中心于倫敦國家醫(yī)學(xué)研究院落成，38個區(qū)域監(jiān)測節(jié)點如同精密儀器上的齒輪，開啟了跨大洲的病毒追蹤協(xié)作。

經(jīng)過四年的高效運轉(zhuǎn)，這個體系在1952年正式進化為全球流感監(jiān)測和應(yīng)對系統(tǒng)（GISRS）。這個覆蓋全球127個國家和地區(qū)（人口覆蓋率達91%）的病毒預(yù)警網(wǎng)絡(luò)，每年處理數(shù)百萬份呼吸道樣本檢測。從倫敦到東京，從開普敦到里約熱內(nèi)盧，數(shù)百家合作實驗室宛如星鏈般編織起病毒監(jiān)測天網(wǎng)，持續(xù)捕捉流感病毒的演化軌跡。

該系統(tǒng)的強大預(yù)警能力在歷次大流行中得到驗證：1957年亞洲流感、1968年香港流感和2009年H1N1甲流三次全球疫情中，GISRS都率先鎖定病毒變異關(guān)鍵位點。

更令人驚嘆的是，這個為流感打造的監(jiān)測系統(tǒng)在非流感疫情中同樣大顯身手——2003年SARS病毒、2012年MERS冠狀病毒的基因解碼，背后都有其技術(shù)儲備的支撐。

為讓疫苗研發(fā)跑贏病毒變異，GISRS建立了獨特的"病毒獵場"機制：每年從十萬株病毒序列中篩選候選株，采用創(chuàng)新的雪貂抗原圖譜模型進行預(yù)判。這種生物預(yù)測法將疫苗株匹配準(zhǔn)確率從1970年代的40%提升至當(dāng)前的80%。2023年北半球四價疫苗組合（H1N1+H3N2+Victoria+Yamagata），正是這套機制的精準(zhǔn)產(chǎn)物。

在全球?qū)嶒炇衣?lián)動體系支撐下，世衛(wèi)組織自1999年起建立"雙軌道"疫苗研發(fā)機制，每半年為南北半球量身定制免疫方案。這個每年兩次的"疫苗預(yù)言"，凝聚著全球病毒學(xué)家對上百種變異株的博弈推演。

經(jīng)過七十年迭代進化，這張用科學(xué)編織的監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)，仍在為人類與病毒的競速賽提供關(guān)鍵助力。

未來疫苗：「精確制導(dǎo)武器」的曙光

現(xiàn)有流感疫苗多瞄準(zhǔn)HA蛋白與NA蛋白形狀多變的"頭部"，這相當(dāng)于和病毒玩打地鼠游戲。雖然頭部區(qū)域容易引發(fā)強烈免疫反應(yīng)，但它的易變特性讓疫苗總是落后病毒突變半步。

那有沒有可能可以開發(fā)出一種新的流感疫苗，可以一勞永逸，超越病毒的進化速度，一舉戰(zhàn)勝病毒呢？

美國國立衛(wèi)生研究院新近繪制了決勝路線圖：理想的通用疫苗需同時達成四維目標(biāo)——
●實現(xiàn)75%以上的保護率；
●覆蓋所有年齡層；
●對兩大流感組別（甲流和乙流）都有防御效果；
●維持至少1年效力。

針對流感病毒抗原的幾種疫苗設(shè)計思路

要達到這些嚴(yán)苛標(biāo)準(zhǔn)，科學(xué)界正從多個維度突破：

維度一：鎖定進化盲區(qū)

科研團隊發(fā)現(xiàn)，當(dāng)病毒忙于變換頭部形態(tài)時，相對穩(wěn)定的莖部（俗稱"脖子"）就會暴露出保守位點。基于此，科學(xué)家創(chuàng)造出"變形金剛疫苗"：通過嵌合多個病毒亞型的頭部結(jié)構(gòu)（上圖A），迫使免疫系統(tǒng)將注意力集中在脖子部位。更有團隊引入糖基化“裝甲技術(shù)”（上圖C），巧妙遮蓋頭部抗原位點，讓脖子部位的特異性抗原無處可藏。

維度二：數(shù)學(xué)建模狙擊

借助30萬組HA蛋白數(shù)據(jù)，科學(xué)家構(gòu)建出跨越時空的"共識序列"疫苗（上圖D）。即以統(tǒng)計學(xué)方法推演出流感病毒的"終極形態(tài)"，提前布局廣譜防御網(wǎng)。
賓州大學(xué)團隊更創(chuàng)造性地將來自不同進化枝的微共識序列制成"雞尾酒疫苗"，并在小鼠實驗中展現(xiàn)出超90%的交叉保護率。

維度三：mRNA技術(shù)破局

新冠疫苗的成功讓mRNA技術(shù)成為新寵。首個針對H10N8/H7N9的mRNA流感疫苗也展現(xiàn)出驚人潛力，在臨床試驗中引發(fā)近乎完美的中和抗體反應(yīng)。
更令人振奮的是，哈佛團隊開發(fā)的"20合1"mRNA疫苗，用單個配方覆蓋所有已知流感亞型，成功保護實驗動物抵御不同譜系病毒的襲擊（上圖E）。

盡管距離完美疫苗尚有距離，但生物醫(yī)學(xué)的跨界融合正在瓦解流感病毒的進化優(yōu)勢。當(dāng)保守位點識別、反向疫苗學(xué)、人工智能預(yù)測等技術(shù)形成合力，或許就在下個十年，人類終將打破這場持續(xù)百年的疫苗追逐賽。

高危人群：那些與生俱來的「免疫代差」

盡管全球科學(xué)家正在攻關(guān)通用型流感疫苗，但現(xiàn)階段每年更新的三價/四價疫苗仍是抵抗病毒侵襲的最佳武器。

值得警惕的是，我國流感疫苗接種率始終處于低位。2024年全國生產(chǎn)的8000萬劑疫苗中，超過三分之一（約3000萬劑）因失效報廢，這也暗示了我國流感疫苗的普及遠低于預(yù)期——絕大多數(shù)人沒有及時接種流感疫苗。

因此，結(jié)合我國的流感疫苗接種指南，我們這里也給大家總結(jié)幾類需要格外注意，務(wù)必在每年流感季前一個月接種疫苗的人群（大約是每年9-10月份）：
● 60歲以上老年人（住院風(fēng)險升高15倍）
● 6-59月齡兒童（5歲以下占重癥病例80%）
● 慢性病患者（心血管/呼吸系統(tǒng)疾病患者死亡風(fēng)險提升3-5倍）
● 孕婦（可傳遞抗體保護胎兒）
● 醫(yī)務(wù)人員（醫(yī)院感染率是社區(qū)3.4倍）
● 托幼/學(xué)校教職工（聚集性疫情觸發(fā)點）
● 6月齡以下嬰兒照護者（唯一被動免疫途徑）
● 養(yǎng)老機構(gòu)工作人員（降低院內(nèi)傳播風(fēng)險）

而在疫苗的選擇上，大家也可以根據(jù)實際情況進行調(diào)整：對于兒童刺激性更小的鼻噴減毒活疫苗無需針刺，且能在呼吸道建立防御工事；對于雞蛋過敏者，可選重組蛋白疫苗，規(guī)避滅活疫苗使用雞蛋培養(yǎng)的風(fēng)險。

站在病毒演化的時間尺度上，人類應(yīng)對流感的戰(zhàn)役遠未終結(jié)。但每一次全球流感監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)的預(yù)警，每一劑精準(zhǔn)設(shè)計的疫苗，都在重塑這場跨物種博弈的平衡點。

畢竟在這場動態(tài)軍備競賽中，真正的勝利不是消滅病毒，而是創(chuàng)造出能同步進化的免疫智慧。

該文改寫自我們的播客故事

歡迎在各個平臺訂閱收聽完整內(nèi)容