Cell?Rep?Med丨揭示“胞內(nèi)硬骨抑素”將成三陰性乳腺癌治療新靶點(diǎn)

三陰性乳腺癌（ TNBC ）是侵襲性最強(qiáng)的乳腺癌亞型。目前化療聯(lián)合免疫治療雖然作為 TNBC 的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，但面臨著化療耐藥及高復(fù)發(fā)率的困境【1】。 盡管靶向 Trop-2 的抗體藥物偶聯(lián)物戈沙妥珠單抗（ SG ） 在 Trop-2 高表達(dá)的 TNBC 患者中 顯示 顯著 療效 ，但其在 Trop-2 低或陰性表達(dá)患者中獲益有限，以及存在 針對(duì) Trop-2 的 獲得性耐藥 的 風(fēng)險(xiǎn)【2-3】。 因此，發(fā)掘一個(gè)能覆蓋更廣泛 TNBC 患者 的全新治療靶點(diǎn)，仍是當(dāng)前亟待滿足的臨床需求 。

近年來(lái)有研究報(bào)道，編碼分泌型硬骨抑素的 mRNA 在 TNBC 患者中呈高比例表達(dá)， 并且敲除硬骨抑素 基因 會(huì)抑制 TNBC 生長(zhǎng)， 提 示硬骨抑素可能在 TNBC 的進(jìn)展中發(fā)揮 重要 作用【4-5】。然而， 當(dāng)研究人員 使用硬骨抑素單抗對(duì) TNBC 動(dòng)物模型進(jìn)行給藥時(shí)，并未觀察到其對(duì)原位腫瘤進(jìn)展的有效抑制【6】。此后，關(guān)于硬骨抑素在 TNBC 中 的 功能研究便長(zhǎng)期處于停滯狀 態(tài)，這一分泌蛋白在 TNBC 中的功能成為了未解之謎。

近日，香港浸會(huì)大學(xué) 羅守輝骨與關(guān)節(jié)疾病轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究所張戈教授（ 靶點(diǎn)分子機(jī)制 體內(nèi) 研究 ）、廣東省中醫(yī)院 乳腺病專科醫(yī)院陳前軍教授（ TNBC 臨床樣本分析與 基于 PDX 模型 藥效評(píng)估 ）、香港中文大學(xué)醫(yī)學(xué)院張保亭教授（ 基于 硬骨抑素 適配體的 PROTAC 設(shè)計(jì) 與合成 ）、香港浸會(huì)大學(xué)中醫(yī)學(xué)院李芳菲教授 （靶點(diǎn)分子機(jī)制 體外 研究） 、香港中文大學(xué)醫(yī)學(xué)院馬元教授 （基于 硬骨抑素 適配體的 PROTAC 的 CDX 模型活性評(píng)價(jià) ） 、江南大學(xué)附屬醫(yī)院袁鳳來(lái)教授 （ TNBC 臨床樣本分析） 、香港浸會(huì)大學(xué) 系統(tǒng)醫(yī)學(xué)與健康科學(xué)研究院歐洲科學(xué)院院士呂愛平教授 （ 靶點(diǎn)分子機(jī)制的 計(jì)算 生物學(xué)分析） 合作，在國(guó)際學(xué)術(shù)期刊Cell Reports Medicine在線發(fā)表題為Intracellular sclerostin promotes tumor progression and metastasis as a potential therapeutic target in triple-negative breast cancer的研究論文【7】。

這項(xiàng)來(lái)自兩個(gè)醫(yī)學(xué)中心（廣東省中醫(yī)院乳腺病專科醫(yī)院與江南大學(xué)附屬醫(yī)院）的臨床樣本庫(kù)的研究表明硬骨抑素蛋白表達(dá)陽(yáng)性分布于60%的TNBC患者，并且硬骨抑素高表達(dá)與不良預(yù)后呈顯著正相關(guān)。團(tuán)隊(duì)首先從基因?qū)W（全身系統(tǒng)性硬骨抑素蛋白敲除）和藥理學(xué)途徑（硬骨抑素單抗 （不能有效入胞） ）共同驗(yàn)證了 分泌到 胞外的硬骨抑素蛋白并不影響 TNBC 進(jìn)展。進(jìn)一步地，團(tuán)隊(duì)從基因?qū)W途徑和藥理學(xué)途徑（構(gòu)建靶向降解胞內(nèi)硬骨抑素蛋白的基于硬骨抑素適配體的 PROTAC ， Ap c101 ）在體內(nèi)外 共同 驗(yàn)證 了 胞內(nèi)硬骨抑素促進(jìn)了 TNBC 進(jìn)展與轉(zhuǎn)移。 機(jī)制上，該研究揭示胞內(nèi)硬骨抑素蛋白通過(guò) 與 C aprin 1 蛋白結(jié)合 ， 共同穩(wěn)定 與腫瘤 細(xì)胞周期相關(guān) 的 mRNA 的穩(wěn)定性，從而 參與 促進(jìn) TNBC 進(jìn)展與轉(zhuǎn)移。 該研究論文首次揭示分泌型硬骨抑素蛋白在胞內(nèi)促進(jìn) TNBC 進(jìn)展的 未被認(rèn)知的 重要功能， 刷新了認(rèn)為分泌型蛋白 硬骨抑素只 在胞外發(fā)揮作用的傳統(tǒng)認(rèn)知 ，也解釋了 硬骨抑素單抗 為何 未觀察到其對(duì)原位腫瘤進(jìn)展的有效抑制 是由于單抗無(wú)法進(jìn)入腫瘤細(xì)胞，也就無(wú)法抑制腫瘤細(xì)胞內(nèi)的硬骨抑素蛋白。

尤為重要的是 , 團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)的基于硬骨抑素適配體的 PROTAC （ Apc101 ）在 TNBC 病人來(lái)源的動(dòng)物模型中展現(xiàn)出顯著的腫瘤抑制作用。 團(tuán)隊(duì)在后期的持續(xù)研究中也 進(jìn)一步 發(fā)現(xiàn) Apc101 發(fā)揮抑制三陰性乳腺癌的作用 并不依賴于 Trop2 的表達(dá)， 為 Trop2 低 / 陰性表達(dá) 以 及對(duì) SG 耐藥的 TNBC 患者提供新的 潛在的 治療選擇。

香港浸會(huì)大學(xué) 羅守輝骨與關(guān)節(jié)疾病轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究所 張戈教授、廣東省中醫(yī)院陳前軍教授、香港中文大學(xué)醫(yī)學(xué)院張保亭教授、香港浸會(huì)大學(xué)中醫(yī)學(xué)院李芳菲教授、香港中文大學(xué)醫(yī)學(xué)院馬元教授、江南大學(xué)附屬醫(yī)院袁鳳來(lái)教授、香港浸會(huì)大學(xué) 系統(tǒng)醫(yī)學(xué)與健康科學(xué)研究院歐洲科學(xué)院院士 呂愛平教授為 該 論文的共同通訊作者。香港中文大學(xué)醫(yī)學(xué)院博士后孫美恒博士、香港中文大學(xué)醫(yī)學(xué)院博士生羅航同學(xué)、香港浸會(huì)大學(xué) 羅守輝骨與關(guān)節(jié)疾病轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究所 博士研究生喬雙英同學(xué)、陳澤豐同學(xué)、 香港浸會(huì)大學(xué) 系統(tǒng)醫(yī)學(xué)與健康科學(xué)研究院 楊新同學(xué)，及香港中文大學(xué)醫(yī)學(xué)院博士后江和文博士為 該 論文的共同第一作者。

原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2026.102763

制版人：十一

參考文獻(xiàn)

1. Wein L, Loi S. Mechanisms of resistance of chemotherapy in early-stage triple negative breast cancer (TNBC).Breast.2017 Aug;34 Suppl 1:S27-S30.

2. Bardia A, Hurvitz SA, Tolaney SM, Loirat D, Punie K, Oliveira M, Brufsky A, Sardesai SD, Kalinsky K, Zelnak AB, Weaver R, Traina T, Dalenc F, Aftimos P, Lynce F, Diab S, Cortés J, O'Shaughnessy J, Diéras V, Ferrario C, Schmid P, Carey LA, Gianni L, Piccart MJ, Loibl S, Goldenberg DM, Hong Q, Olivo MS, Itri LM, Rugo HS; ASCENT Clinical Trial Investigators. Sacituzumab Govitecan in Metastatic Triple-Negative Breast Cancer.N Engl J Med.2021 Apr 22;384(16):1529-1541.

3. Coates JT, Sun S, Leshchiner I, Thimmiah N, Martin EE, McLoughlin D, Danysh BP, Slowik K, Jacobs RA, Rhrissorrakrai K, Utro F, Levovitz C, Denault E, Walmsley CS, Kambadakone A, Stone JR, Isakoff SJ, Parida L, Juric D, Getz G, Bardia A, Ellisen LW. Parallel Genomic Alterations of Antigen and Payload Targets Mediate Polyclonal Acquired Clinical Resistance to Sacituzumab Govitecan in Triple-Negative Breast Cancer.CancerDiscov.2021 Oct;11(10):2436-2445.

4. Hesse E, Schr?der S, Brandt D, Pamperin J, Saito H, Taipaleenm?ki H. Sclerostin inhibition alleviates breast cancer-induced bone metastases and muscle weakness.JCI Insight.2019 Apr 9;5(9 ):e 125543.

5. Sun L, Zhang Y, Chen G, Ji Y, Ma Q, Qiao X, Wu S, Zhou L, Bu J, Zhu X, Zhang X, Jiang X, Liu C, Li X, Liu Y, Yang Y, Liu C. Targeting SOST using a small-molecule compound retards breast cancer bone metastasis.Mol Cancer.2022 Dec 29;21(1):228.

6. Hiraga T, Horibe K, Koide M, Yamashita T, Kobayashi Y. Sclerostin blockade promotes bone metastases of Wnt-responsive breast cancer cells.Cancer Sci.2023 Jun;114(6):2460-2470.

7. Sun M, Luo H, Qiao S, Chen Z, Jiang H, Yang X, Ding S, Tian Y, Wu Y, Wu P, Zhang Y, Tao X, Yu Y, Wang L, Tian J, Kang W, Ma D, He Y, Lu A, Yuan F, Ma Y, Li F, Zhang B, Chen Q, Zhang G. Intracellular sclerostin promotes tumor progression and metastasis as a potential therapeutic target in triple-negative breast cancer.Cell Rep Med. 2026 Apr 23 ;xx(x) :102763 .

（可上下滑動(dòng)閱覽）

BioArt

Med

Plants

人才招聘

學(xué)術(shù)合作組織

（*排名不分先后）

轉(zhuǎn)載須知

【非原創(chuàng)文章】本文著作權(quán)歸文章作者所有，歡迎個(gè)人轉(zhuǎn)發(fā)分享，未經(jīng)作者的允許禁止轉(zhuǎn)載，作者擁有所有法定權(quán)利，違者必究。