FIGHTING-2研究重磅發(fā)布：洛塞那肽 vs DPP4抑制劑3P-MACE風(fēng)險顯著降低42%，心衰住院風(fēng)險降68%

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2026年3月25-27日，備受矚目的歐洲內(nèi)科醫(yī)學(xué)大會（ECIM 2026）在維也納霍夫堡會議中心隆重舉行。作為歐洲內(nèi)科學(xué)領(lǐng)域最具影響力的學(xué)術(shù)盛會之一，本屆大會匯聚了全球頂尖學(xué)者，共同探討內(nèi)科學(xué)的前沿進展與臨床實踐創(chuàng)新。值得關(guān)注的是，一項來自中國的重磅真實世界研究——FIGHTING-2研究摘要在大會上正式發(fā)布，該研究由華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬同濟醫(yī)院內(nèi)分泌科余學(xué)鋒教授牽頭，首次頭對頭比較國產(chǎn)原研胰高血糖素樣肽-1受體激動劑（GLP-1 RA）周制劑聚乙二醇洛塞那肽（以下簡稱“洛塞那肽”）與DPP-4抑制劑（DPP-4i）在中國心血管高危2型糖尿病（T2DM）患者中的心血管結(jié)局。本文基于FIGHTING-2研究的最新數(shù)據(jù)，結(jié)合洛塞那肽的其他心血管獲益證據(jù)，提供全面解讀。

FIGHTING-2研究：洛塞那肽 vs DPP-4i，真實世界頭對頭比較[1]

FIGHTING-2研究是一項多中心、回顧性、真實世界隊列研究，基于天津醫(yī)療健康數(shù)據(jù)平臺（覆蓋82家醫(yī)院），納入≥18歲、伴有心血管疾病（CVD）或高危因素的T2DM患者，接受洛塞那肽或DPP-4i治療至少12個月。通過采用傾向性評分匹配（PSM），對年齡、性別、糖尿病病程、心血管疾病（CVD）史、血脂異常、高血壓、腎臟疾病、以及SGLT2i、降壓藥和降脂藥的使用情況進行了1:1校準(zhǔn)，最終兩組各納入1972例患者。中位隨訪時間分別為29.50個月（洛塞那肽）和37.62個月（DPP-4i）。主要終點為3P-MACE（全因死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中）。

洛塞那肽顯著降低3P-MACE風(fēng)險42%

結(jié)果顯示，洛塞那肽組3P-MACE發(fā)生率為1.9%（38例），顯著低于DPP-4i組的4.5%（88例），洛塞那肽組3P-MACE風(fēng)險降低42%（HR=0.58，95%CI: 0.39–0.86，P=0.007）（表1）。其中，洛塞那肽組非致死性卒中發(fā)生率為1.3%（26例），DPP-4i組為3.3%（65例），洛塞那肽顯著降低非致死性卒中風(fēng)險48%（HR=0.52，95%CI: 0.33–0.83，P=0.006），全因死亡率呈下降趨勢（HR=0.29，95%CI：0.07-1.27；P=0.099），兩組非致死性心肌梗死發(fā)生率無顯著差異（HR=1.00，95%CI：0.49-2.41；P=0.834）。

表1. FIGHTING-2研究主要終點及次要終點結(jié)果

洛塞那肽心衰住院風(fēng)險顯著降低68%

值得注意的是，洛塞那肽顯著降低因心力衰竭住院的風(fēng)險。洛塞那肽組心衰住院率為0.5%（9例），DPP-4i組為1.7%（34例），風(fēng)險降低68%（HR=0.32，95%CI: 0.15–0.68，P=0.003），提示洛塞那肽可能對心衰有積極影響，為合并心衰風(fēng)險或已有心衰的T2DM患者提供了更優(yōu)選擇。

FLYING研究：洛塞那肽顯著降低3P-MACE風(fēng)險32%[2]

2025年發(fā)表于《MedComm》的一項多中心雙向隊列真實世界研究（FLYING研究），納入12,341例有CVD或高危因素的T2DM患者，比較洛塞那肽與非腸促胰素類降糖藥（除GLP-1 RA和DPP-4i外）對3P-MACE的作用。中位隨訪4年，洛塞那肽組3P-MACE風(fēng)險降低32%（HR=0.68，95%CI: 0.49–0.94，P=0.019），非致死性心梗，非致死性卒中及心血管死亡風(fēng)險分別下降34%、37%和44%（表2）。亞組分析顯示獲益一致性，且洛塞那肽降糖、減重效果顯著優(yōu)于對照組。

表2.兩組的主要終點發(fā)生率

洛塞那肽心血管保護機制：從內(nèi)皮到心肌的多重作用

血管內(nèi)皮祖細(xì)胞（EPCs）介導(dǎo)血管修復(fù)，高糖環(huán)境通過誘導(dǎo)其凋亡導(dǎo)致功能障礙[3,4]。研究發(fā)現(xiàn)，洛塞那肽可通過活性氧（ROS）介導(dǎo)的線粒體途徑，主要是SIRT3/Foxo3信號通路，保護EPCs免受高糖誘導(dǎo)的凋亡[5]。北京協(xié)和醫(yī)院的研究進一步證實，洛塞那肽可部分恢復(fù)高糖/高脂環(huán)境下人EPCs的管形成和遷移能力，其機制與增強線粒體自噬、維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)有關(guān)[6]。臨床研究也顯示，洛塞那肽治療后，T2DM患者內(nèi)皮功能指標(biāo)前列環(huán)素（PGI2）和組織型纖溶酶原激活劑（t-PA）呈增加趨勢，而纖溶酶原激活物抑制劑-1（PAI-1）等呈下降趨勢[7]。

2024年發(fā)表于《BMC Cardiovascular Disorders》的基礎(chǔ)研究顯示，洛塞那肽顯著改善糖尿病小鼠的左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）和左心室短軸縮短率（LVFS），減輕心臟組織病理損傷并抑制心肌細(xì)胞凋亡。洛塞那肽通過抑制TLR4/NF-κB炎癥通路、降低心肌損傷標(biāo)志物（LDH、CK-MB）發(fā)揮心臟保護作用，且該作用依賴于GLP-1受體激活[8]。

結(jié)語

FIGHTING-2研究的正式發(fā)布，為國產(chǎn)原研GLP-1受體激動劑周制劑——洛塞那肽的心血管保護作用提供了具有說服力的真實世界頭對頭證據(jù)。該研究在與DPP-4抑制劑的大規(guī)模直接比較中，首次系統(tǒng)評估了洛塞那肽在中國心血管高危T2DM患者中的長期臨床結(jié)局。結(jié)果顯示，洛塞那肽可顯著降低3P-MACE風(fēng)險達(dá)42%，降低非致死性卒中風(fēng)險48%，可降低心力衰竭住院風(fēng)險68%。使用洛塞那肽和DPP-4抑制劑治療的患者中，3P-MACE發(fā)生率分別為7.71/1000人年和14.32/1000人年，這意味著使用洛塞那肽每治療1000名患者，每年可避免約6.6次3P-MACE事件，具有明確的公共衛(wèi)生價值。

值得強調(diào)的是，洛塞那肽在心衰住院方面的顯著獲益（HR=0.32）在當(dāng)前GLP-1RA類藥物的真實世界研究中尤為突出，提示其在心衰易感或已合并心衰的患者群體中可能具備獨特的治療優(yōu)勢。這一發(fā)現(xiàn)打破了既往GLP-1RA主要關(guān)注動脈粥樣硬化事件的傳統(tǒng)視角，拓展了其臨床應(yīng)用場景，尤其契合當(dāng)前糖尿病管理重心從“控糖”向“心腎結(jié)局全面優(yōu)化”的戰(zhàn)略轉(zhuǎn)變。

此外，F(xiàn)LYING研究及其他機制研究進一步夯實了洛塞那肽的心血管獲益基礎(chǔ)。從保護內(nèi)皮祖細(xì)胞、改善線粒體自噬，到抑制心肌炎癥反應(yīng)，洛塞那肽展現(xiàn)出從血管內(nèi)皮到心肌細(xì)胞的多層次保護機制。

總體而言，洛塞那肽作為中國自主研發(fā)、擁有完全知識產(chǎn)權(quán)的GLP-1RA周制劑，不僅在降糖、減重等傳統(tǒng)療效指標(biāo)上與非腸促胰素類藥物及DPP-4抑制劑相比表現(xiàn)優(yōu)異，更在心血管硬終點上展現(xiàn)出明確、穩(wěn)定且多維度的優(yōu)勢。對于廣大合并心血管疾病或高危因素的T2DM患者，洛塞那肽正逐步成為優(yōu)選方案。未來，隨著更多真實世界數(shù)據(jù)的積累和機制研究的深入，洛塞那肽有望在糖尿病領(lǐng)域指南中占據(jù)更重要的地位，助力實現(xiàn)中國糖尿病患者的全生命周期心血管風(fēng)險管理。

專家簡介

余學(xué)鋒 教授

• 華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬同濟醫(yī)院內(nèi)分泌科內(nèi)科學(xué)教授、主任醫(yī)師、博士生導(dǎo)師
  

• 中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌分會常務(wù)委員
  

• 中國醫(yī)師協(xié)會內(nèi)分泌代謝分會常務(wù)委員
  

• 中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會健康生活方式與社區(qū)衛(wèi)生專業(yè)委員會副主任委員
  

• 湖北省內(nèi)分泌學(xué)會主任委員
  

• 《內(nèi)科急危重癥雜志》副主編、《藥品評價》常務(wù)編委；《臨床內(nèi)科雜志》、《中華糖尿病雜志》、《中國糖尿病雜志》、《中華老年多器官疾病雜志》、《華科大學(xué)報》英文版、《中國醫(yī)學(xué)論壇報社》內(nèi)分泌專家委員會及《糖尿病天地》編委

參考文獻：

1.Xuefeng Yu, et al.Real-World Comparison Of The Effects Of Loxenatide Versus DPP4i On Major Adverse Cardiovascular Events In Patients With Type 2 Diabetes: A Multicenter Cohort Study (FIGHTING-2).ECIM 2026.Abstract No.0633.

2.Li J, et al. Once-weekly glucagon-like peptide receptor agonist polyethylene glycol loxenatide protects against major adverse cardiovascular events in patients with type 2 diabetes: a multicenter ambispective cohort study (FLYING trial). MedComm (2020). 2025 Feb 13;6(2):e70094.

3.Fadini GP, et al. Circulating endothelial progenitor cells are reduced in peripheral vascular complications of type 2 diabetes mellitus. J Am Coll Cardiol. 2005 May 3;45(9):1449-57.

4.Rigato M, Bittante C, Albiero M, Avogaro A, Fadini GP. Circulating Progenitor Cell Count Predicts Microvascular Outcomes in Type 2 Diabetic Patients. J Clin Endocrinol Metab. 2015 Jul;100(7):2666-72.

5.Yuan J, et al. Loxenatide attenuates ROS-mediated vascular endothelial progenitor cell damage and mitochondrial dysfunction via SIRT3/Foxo3 signaling pathway. J Biochem Mol Toxicol. 2023 Nov;37(11):e23452.

6.Ding Z, et al. Polyethylene Glycol Loxenatide Accelerates Diabetic Wound Healing by Downregulating Systemic Inflammation and Improving Endothelial Progenitor Cell Functions. Int J Mol Sci. 2025 Mar 6;26(5):2367.

7.Chen F, et al. Polyethylene Glycol Loxenatide Injection (GLP-1) Protects Vascular Endothelial Cell Function in Middle-Aged and Elderly Patients With Type 2 Diabetes by Regulating Gut Microbiota. Front Mol Biosci. 2022 Jun 15;9:879294.

8.Shi C, et al. Polyethylene glycol loxenatide protects diabetic kidneys by inhibiting GRP78/PERK/eIF2α pathway, and improves cardiac injury by suppressing TLR4/NF-κB inflammatory pathway. BMC Cardiovasc Disord. 2024 Dec 18;24(1):704.

“此文僅用于向醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士提供科學(xué)信息，不代表平臺立場”