J Cell Biol丨楊崇林研究團隊揭示一條PI(3)P-EXC-5-CDC-42信號軸調控粒體網絡化的分子機制

線粒體作為半自主性細胞器，廣泛參與多種代謝反應，對維持細胞穩態具有關鍵作用【1】。為保障自身正常功能，線粒體持續進行分裂、融合與運動，并與細胞內其他細胞器發生動態相互作用，由此形成高度復雜且動態變化的網絡結構，而非以孤立的單個細胞器形式存在【2】。線粒體網絡可在多種信號刺激下迅速發生重塑，從而適應并滿足細胞的生理需求。

目前已知，線粒體網絡及結構紊亂與多種人類疾病發生發展密切相關【3, 4】。為進一步解析線粒體網絡化的形成與維持機制及其生理意義，近日，國家兒童醫學中心/首都醫科大學附屬北京兒童醫院和云南大學生命科學學院楊崇林教授團隊（第一作者：趙姍博士、張潔博士）在Journal of Cell Biology發表題為PI (3) P regulates mitochondrial dynamics through FGD-dependent actin organization的研究論文。該研究發現，人類FGD（FYVE ， RhoGEF and PH domain-containing）家族蛋白的線蟲同源蛋白EXC-5，可通過結合早期內吞體上的PI (3) P被招募至早期內吞體-線粒體接觸位點，并在此作為小GTP酶CDC-42 的鳥苷酸交換因子（GEF），通過調控肌動蛋白細胞骨架參與線粒體網絡化的穩態維持。

本研究以秀麗線蟲為模式生物，篩選線粒體網絡構建異常的突變體。借助大規模、無偏好的正向遺傳學篩選，研究團隊發現，線蟲 exc-5 基因突變可導致線粒體網絡化結構受損、動力學行為紊亂，線粒體呈現不連續的球狀片段化表型。進一步對線粒體動態過程的追蹤顯示，EXC-5蛋白以點狀形式分布，并與線粒體動力學調控密切相關。

已有研究表明，人源 FGD 家族蛋白主要通過其鳥苷酸交換因子（GEF）活性，調控細胞內肌動蛋白（actin）骨架的組裝與網絡化分布。本課題研究發現，EXC-5可與磷脂酰肌醇3 -磷酸激酶VPS-34催化生成的PI (3) P相結合，進而被招募至早期內吞體-線粒體接觸位點，并在此作為GEF激活小GTP酶CDC-42。CDC-42（細胞分裂周期蛋白42）屬于Rho家族小GTP酶，作為分子開關核心調控細胞骨架組裝、細胞極性、遷移、膜運輸及線粒體動力學等多種生命過程。

研究結果顯示， exc-5 或 vps-34 缺失均會顯著破壞線粒體網絡化結構與肌動蛋白細胞骨架組織，進而阻礙線粒體分裂因子DRP-1向線粒體的募集，干擾線粒體正常動力學調控，使線粒體分裂、分支及延伸等動態過程受阻，最終呈現片段化表型。相反，過表達組成型激活形式的CDC-42可顯著改善線粒體網絡化缺陷；而在此基礎上抑制微絲聚合，則可削弱激活型CDC-42對線粒體表型的挽救作用。上述結果證實，肌動蛋白細胞骨架作為PI(3)P-EXC-5-CDC-42信號軸的下游效應器，在維持線粒體網絡化穩態中發揮關鍵作用。

綜上所述，本研究揭示了一條在內吞體 - 線粒體接觸位點發揮作用的信號通路 ： PI (3)P EXC 5 CDC 42 信號軸通過介導肌動蛋白組裝，進而調控線粒體動力學與線粒體網絡穩態的全新分子機制。

文章鏈接：https://doi.org/10.1083/jcb.202508040

制版人：十一

參考文獻

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