Cell?Rep丨張子杰/陸劍研究組合作開發免疫印跡數學模型，定量指導疫苗更新與接種策略

近日，云南大學生物交叉技術創新中心張子杰研究組聯合北京大學生命科學學院、核糖核酸北京研究中心陸劍研究組，在Cell Reports發表題為Mapping immune imprinting zones enables predictive vaccination optimization的研究論文。該研究聚焦病毒持續變異背景下疫苗更新面臨的核心難題——免疫印記（immune imprinting），構建了一個可定量預測抗體應答的動力學模型DynaVac。研究整合了小鼠實驗及人體臨床試驗中的中和抗體數據，系統刻畫了抗原距離、加強劑量和接種時程等因素如何共同塑造免疫印記效應，并提出了“保護區—陷阱區—突破區”三分區框架，為變異株疫苗的更新與加強策略優化提供了預測性理論工具。

隨著SARS-CoV-2等病毒不斷演化，既往感染或接種所形成的免疫記憶，在再次暴露于新抗原時會優先被喚起，進而影響針對新變異株的抗體應答，這一現象被稱為免疫印記。免疫印記既可能保留對既往毒株的保護，也可能抑制針對新變異株的從頭應答，因此成為變異株疫苗優化中的關鍵障礙。近年來，盡管大量研究已觀察到這一現象，但由于免疫史、疫苗平臺和變異株之間存在復雜組合，僅憑經驗仍很難判斷某一種接種方案是否能夠有效更新免疫記憶，從而建立對新變異株的保護。為此，本研究建立了基于常微分方程的動力學模型DynaVac，從機制層面同時刻畫抗原、初始B細胞、記憶B細胞和抗體之間的動態關系，實現了對復雜序貫接種條件下體液免疫反應的定量模擬。

在模型構建過程中，研究首先將體液免疫反應劃分為初次免疫和加強免疫兩個階段。在初次免疫階段，模型描述抗原產生、初始B細胞活化與成熟、記憶B細胞形成以及抗體分泌等關鍵過程；在加強免疫階段，進一步引入不同變異株之間的交叉中和關系，以及既有記憶B細胞與初始B細胞對新抗原的競爭。相較于傳統高復雜度的單細胞水平模擬，DynaVac采用群體層面的平均化建模策略，在保留主要免疫學機制的同時大幅降低計算量，因而能夠支持大規模參數擬合和多種接種方案的前瞻性模擬。

為驗證模型性能，研究團隊設計了涵蓋原始株及多個主要SARS-CoV-2血清型變異株的29種小鼠免疫程序，并結合已發表的數據集以及人體臨床試驗數據，對模型進行了系統參數化與交叉驗證。結果顯示，DynaVac能夠對不同接種程序下、針對多種病毒變異株的中和抗體反應進行定量預測，在小鼠和人體臨床試驗數據中均表現出良好的預測準確性。這一結果表明，該模型不僅能夠解釋已有實驗觀察，更具備對不同免疫背景、不同疫苗平臺及不同接種策略下抗體應答結果進行前瞻性預測的能力。

在此基礎上，研究進一步利用DynaVac對不同抗原距離下的加強免疫過程進行了系統模擬。結果發現，初始免疫株與加強免疫株之間的抗原距離是決定免疫印記效應走向的核心參數。當兩者抗原距離較近時，原有抗體能夠有效交叉中和新抗原，形成“免疫印記保護區”；當抗原距離處于中間范圍時，既有記憶仍足以壓制新生應答，但交叉中和又不足以提供有效保護，從而形成“免疫印記陷阱區”；當抗原距離足夠遠時，原有記憶對新抗原的壓制明顯減弱，新的變異株特異性應答得以建立，進入“免疫印記突破區”。這一連續的免疫景觀，為理解為何某些變異株加強針效果有限、而另一些則能有效刷新免疫記憶，提供了統一的解釋框架。

進一步分析表明，免疫印記本質上源自既有記憶B細胞與新激活初始B細胞之間的動態競爭。在初次加強免疫期間，哪一類細胞占據主導地位，決定了后續抗體應答的特異性方向。在保護區內，原始株記憶B細胞幾乎完全主導應答；在陷阱區內，雖然初始B細胞有所參與，但仍難以扭轉既有的免疫偏向；而在突破區內，變異株特異性初始B細胞及其后續形成的記憶B細胞得以逐步占據優勢，從而推動免疫特異性的更新。值得注意的是，單純提高加強劑量并不能有效擺脫陷阱區中的免疫印記抑制，說明“加大劑量”并非普適的解決方案 。

研究還系統評估了初免劑量和接種間隔對免疫印記的影響。模擬結果顯示，較高的初免劑量會強化原始株免疫記憶，從而擴大陷阱區范圍；相反，較低的初免劑量有助于縮小陷阱區、擴大突破區。與此同時，延長初免與加強之間的時間間隔可使原有記憶逐漸衰減，也有利于減輕免疫印記對變異株應答的壓制。這表明，除抗原成分外，劑量與時間窗口同樣是決定后續疫苗更新效果的重要調控因素。

綜上所述，該研究建立了一個可定量預測復雜序貫接種免疫結果的動力學框架DynaVac，提出并系統定義了免疫印記的“保護區—陷阱區—突破區”三分區模型，揭示了抗原距離、接種劑量和免疫時程如何共同塑造變異株疫苗的應答方向。研究不僅為理解SARS-CoV-2持續變異背景下的疫苗更新難題提供了新的理論框架，也為未來流感、HIV等快速演化病原體的疫苗優化提供了可推廣的建模思路。更重要的是，這項工作推動疫苗設計由經驗驅動走向預測驅動，為在不斷變化的病毒抗原景觀中實現更精準的疫苗更新開辟了新路徑。

云南大學生物交叉技術創新中心楊薇助理研究員，北京大學生命科學學院博士生靳塏淳和云南疫苗實驗室mRNA BU負責人李薇為論文的共同第一作者。云南大學生物交叉技術創新中心張子杰研究員和北京大學生命科學學院陸劍教授為本論文的共同通訊作者。云南大學丁志興，喻厚澤，周祖密，蘇煒，朱瀟，馬旭普，萬娜，邢蕾，陳燕麗，余泫靜，北京大學生命科學學院博士后唐小鹿，復旦大學林金鐘教授，云南大學信息學院李浩教授也對本論文做出了重要貢獻。該工作依托北京大學高性能計算平臺、北京大學生命科學中心高性能計算平臺和國家生物醫學成像中心生物醫學計算平臺完成相關研究工作。

原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2026.117271

制版人：十一

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