Nat Commun丨劉宏旭/樸海龍團隊合作揭示非小細胞肺癌淋巴結轉移的起源因素

淋巴結轉移不僅是非小細胞肺癌分期和預后判斷的核心指標，也是腫瘤向遠 端轉移 的重要中轉站。然而，淋巴結轉移所涉及的復雜細胞與分子機制仍遠未闡明。臨床上，即便接受了標準的淋巴結清掃術，許多患者仍會出現復發和遠處轉移，提示現有治療策略對已發生的淋巴結轉移微環境調控效果有限。因此，深入解析非小細胞肺癌淋巴結轉移過程中腫瘤微環境的動態演變及免疫逃逸機制，對于改善患者預后、開發新型治療策略具有重要意義。

近日 ， 大連理工大學附屬 腫瘤醫院 暨 遼寧省腫瘤醫院劉宏旭團隊與中國科學院大連化學物理研究所樸海龍團隊合作在Nature Communications上發表了題為Dissecting origin factors of lymph node metastasis in non-small cell lung cancer via multimodal omics的文章。該研究整合利用單細胞轉錄組及空間轉錄組技術，首次系統描繪了非小細胞肺癌轉移性淋巴結及其配對原發灶的細胞組成與空間結構圖譜，揭示了 腫瘤干細胞特性、免疫球蛋白高表達惡性細胞、免疫抑制性髓系細胞及 T 細胞耗竭等多種協同作用的免疫逃逸機制 ，并 結合 生物學實驗驗證了其中關鍵分子 FTH1 與 IGHG4 與肺癌淋巴結轉移的關系 。

研究者對來自 19 例淋巴結轉移的非小細胞肺癌患者的轉移性淋巴結、配對原發腫瘤及癌旁組織進行了單細胞轉錄組測序（共計 46 個樣本） 及 空間轉錄組（共計 8 個樣本），并結合多個公共數據集進行整合 與對比 分析。研究共鑒定到上皮細胞、內皮細胞、成纖維細胞、 T 及 NK 細胞、 B 細胞、髓系細胞、肥大細胞等七種主要細胞類型及其空間分布特征。 從腫瘤細胞出發， 通過比較轉移性淋巴結與原發腫瘤的 腫瘤 細胞組成與拷貝數變化，發現轉移 淋巴結 與原發灶在 腫瘤 細胞組成上具有高度相似性，且 相較于無淋巴結轉移肺癌病人的腫瘤細胞 表現出更強的干性特征。 同時，空間轉錄組分析顯示位于腫瘤核心區域的細胞干性顯著高于腫瘤外周區域。 值得注意的是，鐵代謝相關基因 FTH1 與干性評分高度相關，且 干細胞相關基因特征高表達與肺癌患者不良預后顯著相關 ，體內外實驗進一步證實 FTH1 可促進肺癌細胞的上皮 - 間充質轉化及轉移能力。

研究進一步發現，在轉移性淋巴結及其配對原發腫瘤中，一類高表達免疫球蛋白基因（如 IGHG1 , IGHG4 ）的惡性 腫瘤 細胞顯著富集。這類細胞與高干性癌細胞不同，主要位于腫瘤外周區域，并高表達 PD-L1 （ CD274 ）。研究者推測，這類腫瘤來源的免疫球蛋白可能通過中和漿細胞來源的抗體或激活血小板等機制，協助腫瘤細胞逃避宿主免疫監視。實驗表明，敲低 IGHG4 可顯著抑制肺癌細胞的侵襲能力。

在腫瘤微環境方面，研究揭示了多種免疫抑制特征。例如， SPP1 與 IFI30 同時 高表達的巨噬細胞在轉移淋巴結和原發灶中顯著富集，并與癌細胞比例呈正相關，提示其促進轉移的作用。同時， CXCL13 + T 細胞被鑒定為一類高度耗竭的 T 細胞亞群，富集于 轉移淋巴結的殘余 淋巴結構 和原發腫瘤組織的三級淋巴結構 樣區域，并可通過 CXCL13-CXCR5 軸與 B 細胞相互作用，但其抗腫瘤免疫功能明顯受損。此外，成纖維細胞在腫瘤前沿形成物理屏障，阻礙免疫細胞浸潤，形成免疫排斥結構。上述免疫抑制 的細胞組成 與免疫排斥 的空間結構 特征共同構成了淋巴結轉移過程中復雜的免疫逃逸網絡。

綜上所述，該研究通過 對 多 模態 組學 的深度 整合分析 ， 系統構建了非小細胞肺癌淋巴結轉移的單細胞及空間基因表達圖譜，揭示了腫瘤干細胞、免疫球蛋白高表達惡性細胞、免疫抑制性髓系細胞及耗竭 T 細胞在轉移過程中的 潛在 作用，為理解淋巴結轉移的免疫逃逸機制提供了全新視角，也為臨床干預提供了潛在新靶點 。

以上研究工作由遼寧省腫瘤醫院劉宏旭團隊與中國科學院大連化學物理研究所樸海龍團隊合作完成。陳迪、劉宇、石岱旺、李思 懌 、王雅瑋為共同第一作者，劉宏旭教授與樸海龍研究員為共同通訊作者。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-026-71819-9

制版人：十一

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