阿侖膦酸鈉、唑來膦酸、地舒單抗——3種抗骨質(zhì)疏松藥物如何選、怎么用？

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三款抗骨松藥，一文講透。

撰文丨師春煥

骨質(zhì)疏松癥是一種以骨量減少、骨組織微結(jié)構(gòu)破壞為特征的全身性骨骼疾病，顯著增加骨折風(fēng)險。本文重點(diǎn)介紹臨床最常用的三種抗骨吸收藥物：阿侖膦酸鈉、唑來膦酸和地舒單抗。

一、3種藥物的特點(diǎn)對比

阿侖膦酸鈉和唑來膦酸屬于雙膦酸鹽，地舒單抗為一種人源化單克隆抗體。3種藥物都是對于絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松，成年男性、糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松（GIOP）患者的初始治療藥物。

表1 藥理學(xué)特點(diǎn)[1]

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阿侖膦酸鈉和唑來膦酸

作用機(jī)制：雙膦酸鹽的立體結(jié)構(gòu)使其可以螯合Ca2+，因而與骨有很強(qiáng)的親和性，選擇性吸附在重構(gòu)的骨基質(zhì)表面，被破骨細(xì)胞攝入后產(chǎn)生抑制骨吸收的作用[2]。

阿侖膦酸鈉：是第二代雙膦酸鹽類藥物的代表，口服用藥。

特點(diǎn)：口服便捷、對于依從性好的患者，是性價比極高的選擇。胃腸道副作用常見，服藥要求空腹、直立、不能躺下。

唑來膦酸：是第三代雙膦酸鹽，靜脈給藥，生物利用度高。

特點(diǎn)：一年僅需一次，解決了依從性問題；不引起胃腸道不適；對于口服不耐受的患者是理想選擇。腎功能不全者需謹(jǐn)慎，估算的腎小球?yàn)V過率（eGFR）<35ml/min/1.73m2禁用。

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地舒單抗

作用機(jī)制：是一種人源化單克隆抗體，能夠阻斷核因子-KB受體活化因子配體（RANKL）激活破骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞前體和破骨細(xì)胞樣巨細(xì)胞表面的受體RANK，通過抑制RANKL的活性，從而抑制破骨細(xì)胞的骨吸收[3]。

特點(diǎn)：半年一次，依從性好；不經(jīng)腎臟代謝，腎功能不全患者無需調(diào)整劑量；停藥后骨吸收活性可能反跳，需及時序貫其他藥物。

表2 用法用量及禁忌癥[4]

二、用藥注意事項(xiàng)

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阿侖膦酸鈉

（1）服藥時應(yīng)整片吞服，不得咀嚼或吮吸藥片，以免藥物損傷食道；

（2）在服藥當(dāng)天第一次進(jìn)食、喝飲料或應(yīng)用其它藥物治療之前的至少半小時，用白水送服；服藥后至少30分鐘之內(nèi)和當(dāng)天第一次進(jìn)食前，患者應(yīng)避免躺臥；

（3）療期間應(yīng)補(bǔ)充鈣劑和維生素D，若出現(xiàn)低鈣血癥，應(yīng)及時糾正；

（4）如果同時服用鈣補(bǔ)充制劑、抗酸藥物和/或含多價陽離子的口服藥物可能會干擾本品吸收。因此，患者在服用本品以后，必須等待至少半小時后，才可服用其它藥物。

（5）用藥期間如出現(xiàn)嚴(yán)重胃腸道反應(yīng)或食道不適，應(yīng)及時就醫(yī)。

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唑來膦酸

（1）用藥前應(yīng)檢查腎功能，用藥期間應(yīng)監(jiān)測腎功能和血鈣水平；

（2）給藥前患者必須進(jìn)行適當(dāng)?shù)难a(bǔ)水，特別是同時接受利尿劑治療的患者；

（3）治療前，患有低鈣血癥的患者需服用足量的鈣和維生素D；

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地舒單抗

（1）用藥前需評估血鈣水平，糾正低鈣血癥，治療期間必須補(bǔ)充足量鈣劑和維生素D，定期監(jiān)測血鈣；

（2）用藥前需口腔評估，治療期間避免侵入性牙科手術(shù)；

（3）藥物需2℃-8℃保存，取出后室溫（≤25℃）下原盒保存不超過30天，且須30天內(nèi)使用；

（4）既往用雙膦酸鹽者，在腎功能不全、不耐受不良反應(yīng)等情況下可轉(zhuǎn)換為地舒單抗，不建議聯(lián)用；

（5）腎功能不全無需調(diào)整劑量，但需加強(qiáng)血鈣監(jiān)測；

（6）地舒單抗注射后，建議在治療前檢測骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物（BTM）和基于DXA的BMD基線值，治療后第1個月、第3～6個月再次檢測BTM了解治療反應(yīng)，每年檢測1次椎體和髖部BMD以監(jiān)測療效。

三、藥物療程

雙膦酸鹽類藥物半衰期長，作用持久。

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阿侖膦酸鈉

在藥物治療5年后，若骨折風(fēng)險不高，可考慮進(jìn)入藥物假期；若骨折風(fēng)險仍高，則治療可適當(dāng)延長至10年；對于極高骨折風(fēng)險患者，可以酌情延長治療時間，然后再考慮是否進(jìn)入藥物假期[4]。

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唑來膦酸

高骨折風(fēng)險患者治療3年，若骨折轉(zhuǎn)為低風(fēng)險，可考慮進(jìn)入藥物假期；若極高骨折風(fēng)險患者，可持續(xù)治療6年，再酌情考慮進(jìn)入藥物假期。

若雙膦酸鹽類藥物治療已達(dá)到最大療程，但患者骨折風(fēng)險依然很高，可給予其他機(jī)制類抗骨質(zhì)疏松癥藥物序貫治療，如特立帕肽或羅莫佐單抗。

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地舒單抗

目前，國內(nèi)外相關(guān)指南對于地舒單抗的用藥時長并沒有明確的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，通常建議根據(jù)患者的個體情況進(jìn)行個體化評估用藥。一般5-10年后需重新評估骨折風(fēng)險：高風(fēng)險者可繼續(xù)或換用其他藥物，低風(fēng)險者可轉(zhuǎn)換為雙膦酸鹽；目前治療骨質(zhì)疏松癥最長循證支持療程達(dá)10年[5]。

四、轉(zhuǎn)換與序貫

地舒單抗與雙膦酸鹽不能聯(lián)用。雙膦酸鹽與地舒單抗同為骨吸收抑制劑，兩者聯(lián)用無協(xié)同增效證據(jù)且會增加低鈣血癥、頜骨壞死等風(fēng)險。國內(nèi)外指南均明確禁止聯(lián)用。二者可以轉(zhuǎn)換或者序貫治療。

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雙膦酸鹽→地舒單抗

以下情況雙膦酸鹽可能轉(zhuǎn)換為地舒單抗：

①腎功能不全：eGFR＜35ml/min/1.73m2者，避免雙膦酸鹽腎毒性，地舒單抗經(jīng)非腎臟清除，安全性更高；

②口服不耐受，如無法耐受雙膦酸鹽胃腸道反應(yīng)（如食管炎、胃潰瘍）或依從性差；

③雙膦酸鹽治療過程中發(fā)生新的脆性骨折，轉(zhuǎn)換成地舒單抗治療后，各部位BMD可進(jìn)一步升高。

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地舒單抗→雙膦酸鹽

因地舒單抗停藥后骨折風(fēng)險增加，需序貫治療維持療效。可換用強(qiáng)效雙膦酸鹽（如阿侖膦酸鈉、唑來膦酸）以減緩骨密度下降和骨折風(fēng)險增加。轉(zhuǎn)換過程中需密切監(jiān)測骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物及骨密度變化。

所有停藥患者需在末次注射后6個月內(nèi)啟動序貫治療。

五、不良反應(yīng)及應(yīng)對措施

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雙膦酸鹽（阿侖膦酸鈉、唑來膦酸）

雙膦酸鹽類藥物總體安全性較好，但以下幾點(diǎn)值得關(guān)注。

表3 雙膦酸鹽的不良反應(yīng)及應(yīng)對措施[3-4]

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地舒單抗

地舒單抗總體安全性良好，需要特別注意低鈣血癥，長期應(yīng)用需警惕頜骨壞死或非典型性股骨骨折的發(fā)生風(fēng)險。

表4 地舒單抗不良反應(yīng)及應(yīng)對措施[3,4,6]

參考資料：

[1]閆峻峰,包明晶.骨質(zhì)疏松癥藥物治療的藥學(xué)監(jiān)護(hù)[M].人民衛(wèi)生出版社,2020.

[2] 鐘紅,鄧慧遠(yuǎn),周義錄,等.骨靶向藥物雙膦酸鹽和地舒單抗治療實(shí)體瘤骨轉(zhuǎn)移的研究進(jìn)展[J]. 中南藥學(xué),2021,19(10):2118-2122.

[3]夏維波. 地舒單抗在骨質(zhì)疏松癥臨床合理用藥的中國專家建議 [J]. 中華骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志, 2020,13(06): 499-508.

[4]中華醫(yī)學(xué)會骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會. 原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診療指南（2022）. 中國全科醫(yī)學(xué)，2023，26(14):1671-1691.

[5]Cummings SR, San Martin J, MeClung MR, et al. Denosumab for prevention of fractures in postmenopausa[J].N Engl J Med, 2009,women with osteoporosis361:756-765.

[6]中國醫(yī)師協(xié)會腫瘤醫(yī)師分會乳腺癌學(xué)組,中國抗癌協(xié)會國際醫(yī)療交流分會. 骨改良藥物用于惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移治療的安全性共識（2024版）[J]. 中華腫瘤雜志,2024,46(07)：637-645.

責(zé)任編輯丨蕾蕾

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